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當(dāng)“垃圾分類”遇上三陰性乳腺癌，需要做好哪幾步？

2020-06-19 18:25

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創(chuàng) 俞舜仁醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科團(tuán)隊的回答亮了！

說起三陰性乳腺癌（TNBC），你首先會想到什么？

小編聽到這個名稱的時候，感覺它就像一個大“垃圾簍”，將所有ER（雌激素受體）、PR（孕激素受體）和ERBB2（HER2）均為陰性的乳腺癌都扔進(jìn)其中。

而在臨床上，它們占乳腺癌總?cè)巳旱?0%左右。這類患者的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險高，預(yù)后相對較差，治療以化療為主，是乳腺癌領(lǐng)域的治療難點。

很顯然，在一切都講究“分型”和“靶向”的精準(zhǔn)治療時代，如果要攻克TNBC，就需要合理地將它們進(jìn)行“垃圾分類”，然后分而治之。

近期，“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任邵志敏教授和江一舟副教授，對TNBC的分型診治進(jìn)行深入剖析。讓我們看看這個全國領(lǐng)先的乳腺癌診治團(tuán)隊是如何將TNBC進(jìn)行“垃圾分類”的。

第一步：

深入探尋“垃圾”特征，繪制首個基因圖譜

TNBC有哪些亞型？此前在國際上所有的TNBC研究課題中都沒有給出明確的答案。

一方面，這涉及到樣本量和樣本的選擇問題；其次，涉及到采用何種方法分析的問題。國外研究中，就有在樣本差異不大的情況下，卻導(dǎo)出來完全不同的研究結(jié)果的例子。

邵志敏教授提出：通過高通量基因芯片和測序技術(shù)，對基因序列和表達(dá)加強理解，繪制出TNBC的多組學(xué)圖譜，或?qū)⒂欣诎l(fā)現(xiàn)更多TNBC病人的特異靶點，進(jìn)而使針對TNBC的精準(zhǔn)靶向治療成為可能。

循著這個思路，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的四支專家團(tuán)隊共同攻關(guān)，歷時五年，近2000個日日夜夜，數(shù)十次的全體會議，對465例TNBC標(biāo)本展開研究，繪制出了全球最大的TNBC隊列多組學(xué)圖譜。（具體見：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的女神節(jié)獻(xiàn)禮 —— 我們從未放棄三陰性乳腺癌靶向治療的希望）

研究團(tuán)隊根據(jù)表面蛋白的不同特征，邵志敏教授團(tuán)隊將TNBC分為4個不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES）。該研究結(jié)果在去年發(fā)表在國際頂級腫瘤學(xué)雜志Cancer Cell上。

在TNBC的四種“復(fù)旦分型”中，每種分型對應(yīng)著不同的不同病理特征、不同的靶點及不同的臨床治療策略。比如：

①IM型患者對PD-1/PD-L1免疫治療較敏感；

②BLIS型患者有BRCA1/2突變、HRD評分較高，可用PARP抑制劑或鉑類化療；

③LAR型常出現(xiàn)于老年TNBC，存在較多的HER2突變比例，除了常規(guī)化療外可用抗HER2或CDK4/6抑制劑進(jìn)行靶向治療；

④MES型患者的特征較少，預(yù)后較差，可以考慮抗腫瘤干細(xì)胞作為治療策略。

表1 TNBC的“復(fù)旦分型”法

邵志敏教授指出，這是國際上首次基于多維大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提出的TNBC分類標(biāo)準(zhǔn)，這為尋找到TNBC的靶點指明了新的方向。

第二步：簡化分類手段，便于臨床操作

以上分型方式雖然有一定的臨床意義，但是臨床上很難提取每個患者的腫瘤RNA進(jìn)行測序，操作難度較大。因此，臨床上急需更簡易的方式來鑒別患者的這四種分型，進(jìn)而指導(dǎo)患者的治療。

江一舟副教授介紹，經(jīng)過一系列的計算分析，研究團(tuán)隊設(shè)置了4個臨床上常用的免疫組化標(biāo)志物來進(jìn)行分型，分別為雄激素受體（AR）、CD8、FOXC1（基底細(xì)胞的標(biāo)記）及DCLK1（腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記），得出患者的分型結(jié)果與RNA檢測結(jié)果幾乎一致。

“

因此，臨床上我們采用這四種免疫組化（IHC）標(biāo)志物對TNBC患者進(jìn)行分型，同時尋找可靶向治療的靶點，進(jìn)行精準(zhǔn)治療。這項IHC研究在‘復(fù)旦分型’的基礎(chǔ)研究及臨床精準(zhǔn)治療研究中起到了承上啟下的作用，發(fā)表在今年國際腫瘤學(xué)重要雜志The Oncologist上。

”

圖1 基于IHC分類及基于mRNA分類的一致性評估結(jié)果

第三步：分層而治，各個擊破

有了更為精準(zhǔn)和便捷的分型手段，接下來就是把這些方法應(yīng)用在臨床，分析不同層級人群的基因組特征。

研究團(tuán)隊針對TNBC數(shù)據(jù)集，分析了400多例年輕（年齡≤39歲）、中年和老年（年齡≥65歲）患者的臨床及基因組特征。這項研究發(fā)表于今年的國際腫瘤學(xué)重要雜志Cancer。

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結(jié)果顯示，年輕TNBC患者擁有相對較差的生存預(yù)后、DNA修復(fù)上調(diào)、細(xì)胞周期及RNA代謝基因集上調(diào)，以及頻繁的致病性胚系變異，主要特征表現(xiàn)在同源重組修復(fù)缺陷（HRD）相關(guān)突變，以及更多體細(xì)胞拷貝數(shù)改變。

圖2 年輕與老年TNBC患者存在HRD相關(guān)突變的顯著性差異

（備注：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

在老年TNBC患者中，近半數(shù)屬于腔面雄激素受體亞型。老年TNBC患者具有以下特征：嚴(yán)重纖維化、較低的Ki-67指數(shù)，以及PIK3CA、KMT2D、ERBB2、ERBB3體細(xì)胞突變和其相應(yīng)通路。老年TNBC患者也更可能出現(xiàn)可靶向治療的突變。

圖3 與年輕患者相比，有更多老年TNBC患者存在可靶向治療的突變

（備注：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

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江一舟副教授說道：

“

該結(jié)果中我們發(fā)現(xiàn)了年輕TNBC患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的事件更多，存在較高比例的HRD突變，包括胚系致病性基因突變（BRCA1/2）。另外，年輕患者在細(xì)胞修復(fù)周期、RNA代謝等通路的基因表達(dá)水平更高。這種特征可能提示年輕患者可能對鉑類藥物和PARP抑制劑治療更加敏感。因此，臨床上年輕TNBC患者有必要進(jìn)行基因檢測。

在老年TNBC患者中，我們發(fā)現(xiàn)雄激素受體陽性的比例較高，達(dá)到近50%。這與我們傳統(tǒng)意義上的TNBC與基底細(xì)胞樣乳腺癌相接近的認(rèn)知有所差異的。另外，老年患者的重度纖維化比例也較高、Ki-67指數(shù)較低，并且可靶向治療的突變發(fā)生率較高，比如PIK3CA、ERBB2、ERBB3等。我們總結(jié)得出，老年TNBC患者用化療的敏感性可能不如年輕患者，但是在化療進(jìn)展后可能有更多機會用靶向治療。

”

第四步：“變廢為寶”，精準(zhǔn)施治

有了前期TNBC分型的奠基工作，接下來就是將這些診斷手段運用到臨床治療，通過對TNBC患者的精準(zhǔn)靶向治療來取得獲益。

舉個例子，在BRCA1/2突變的TNBC中，PARP抑制劑是很好的一種靶向藥。OlympiAD研究已經(jīng)證實，相比傳統(tǒng)化療，胚系BRCA突變患者使用PARP抑制劑奧拉帕利治療可以顯著延長中位無進(jìn)展生存期（PFS），為7.0 vs 4.2個月。

因此，TNBC患者并非“無藥可用”，只是既往沒找到很好的靶點而已。

為了驗證TNBC精準(zhǔn)用藥的療效，邵教授團(tuán)隊近期開展了一項“傘形”研究，針對多線治療進(jìn)展后的TNBC患者進(jìn)行分型及基因檢測，來指導(dǎo)后續(xù)的相應(yīng)靶向治療，并取得了非常好的結(jié)果。

邵志敏教授說道：“在剛剛總結(jié)的數(shù)據(jù)中，約69例患者幾乎‘無藥可用’的患者，通過分型及精準(zhǔn)治療，獲得了30%左右的客觀緩解率（ORR）。這已經(jīng)是非常不錯的數(shù)據(jù)，意味著每三例難治的TNBC患者中就有一例達(dá)到腫瘤明顯縮小。這些結(jié)果讓我們看到了TNBC的治療曙光，我們認(rèn)為在亞組分型下的靶向精準(zhǔn)治療時TNBC未來的研究及發(fā)展方向。我們期待這項研究結(jié)果能為更多TNBC患者帶來福音！”

江一舟副教授指出：“如邵教授所提，該研究根據(jù)亞組分型及基因突變分成了7個治療臂。研究中，其中有2例70歲以上的TNBC患者，分別有HER2（ERBB2）突變及PIK3CA，我們給患者用了抗HER2靶向藥及mTOR抑制劑，都取得了令人滿意的療效。對于年輕TNBC患者有更高比例的胚系BRCA1/2突變，我們在開展的研究中嘗試使用PARP抑制劑進(jìn)行治療，也取得了不錯的療效。這項臨床研究的初步結(jié)果也很好的地呼應(yīng)了我們在Cancer發(fā)表的這篇研究，對不同年齡患者的治療給予了不同的臨床治療側(cè)重點，體現(xiàn)出精準(zhǔn)化用藥。”

最后，關(guān)于基因檢測的臨床價值，邵志敏教授談到：“基因檢測對乳腺癌的治療非常重要。隨著近些年基因檢測技術(shù)的發(fā)展，價格已經(jīng)有了大幅度降低，臨床上也有更多患者有條件進(jìn)行基因檢測。在我們醫(yī)院內(nèi)僅花費7000元左右就能進(jìn)行乳腺癌510個全套基因的檢測。我認(rèn)為，基因檢測可以帶給我們非常多的信息，包括突變類型、拷貝數(shù)情況、患者分型、HRD指數(shù)等，因此除了TNBC患者，基因檢測對激素受體陽性型及HER2陽性型患者的治療都具有重要指導(dǎo)意義，可指導(dǎo)靶向治療及了解患者對鉑類化療的敏感性?！?/p>

總結(jié)

要做好TNBC的“垃圾分類”，這么一個看似簡單的問題，卻隱藏著科研團(tuán)隊漫長的艱辛探索。將臨床分型及基因特征相結(jié)合，精準(zhǔn)治療時代下，攻堅TNBC指日可待！

參考文獻(xiàn)：

[1]Ding Ma, Yi-Zhou Jiang, Yi Xiao，et al. Integrated Molecular Profiling of Young and Elderly Patients With Triple-Negative Breast Cancer Indicates Different Biological Bases and Clinical Management Strategies. Cancer. 2020

[2]Shen Zhao, Ding Ma, Yi Xiao, et al. Molecular Subtyping of Triple-Negative Breast Cancers by Immunohistochemistry: Molecular Basis and Clinical Relevance. The Oncologist. 2020

[3]Yi-Zhou Jiang, Ding Ma, Chen Suo，et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell. 2019

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