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進化是一個漫長的過程。

從混沌的原始海洋到第一個細胞，從水生到陸生，從蒙昧到智慧……在我們的認知里，進化就是無數個踏出的一小步組成的通途。

但是出乎意料的是，復雜的生物功能其實并不需要復雜的進化過程，幾個小小的突變可能就是我們今天賴以生存的關鍵。

近期，芝加哥大學的科研團隊在《自然》雜志發(fā)文，揭示了血紅蛋白的進化起源，出乎意料的是，實現血紅蛋白遞送氧氣的關鍵功能的多聚結構的出現，竟然只在于幾個氨基酸的替換！[1]

這意味著我們一直以來對進化的認知是片面的，生物功能并不只有通過漫長的自然選擇優(yōu)化，更可能突然“閃亮登場”。

圖源 | pixabay

今天要聊到的是一種蛋白質常見的存在形態(tài)，多聚體。

蛋白可以通過氨基酸之間的作用彼此連接，形成多聚體。連接面和活性位點的結構使得多聚體具有比蛋白單體更靈活的功能，包括變構效應和協同效應。

在傳統的認知里，形成多聚體這樣精巧的結構需要復雜的進化過程，一般認為其間經歷了多個氨基酸的替換和漫長的選擇，最終才得到形成多聚體的能力。

這種觀點是否正確？如果能夠把某種多聚體的進化過程一步一步列出來，那么一看便有分曉了。

在這個研究領域，血紅蛋白（Hb）可以說是一種很好的研究對象。因為血紅蛋白無論結構、功能、組成多聚體的機制、變構調節(jié)等等特征幾乎都清清楚楚，而且血紅蛋白的亞基們來自共同的祖先，在一次分析中就可以覆蓋，可謂非常便捷。

在這里我們先來了解一下血紅蛋白長什么樣子。

在大多數脊椎動物中，血紅蛋白分子是由四個亞基組成的異四聚體，這四個亞基兩兩一類，我們把它們分別叫做α亞基和β亞基。這兩種亞基在進化上是有共同起源的。

目前科學家普遍認為，血紅蛋白和肌紅蛋白在很久很久之前是一家——這個時候血紅蛋白的老祖宗還是保持著單體形態(tài)的，那么它是怎么逐步進化成今天的異四聚體形態(tài)的呢？

從研究者們推斷的進化樹中可以看出，從老祖宗AncMH到現代α、β亞基的祖先Ancα和Ancβ，中間還有一個完全未知的角色，Ancα/β，看來它就是我們要解析的“失落的環(huán)節(jié)”了。

血紅蛋白的進化樹

研究者們用推斷的氨基酸序列重建了這幾種蛋白。首先，Ancα和Ancβ兩兩組成四聚體的解離常數（Kd）是10μM，和現代人類血紅蛋白的解離常數（15μM）基本一致，而且Ancβ可以自己組成同四聚體，這也和現代的β亞基性質一樣。

不過Ancα/β就有些不同了，它可以組成二聚體，解離常數9μM，但是不能夠組成四聚體。

在Ancα/β之后，肯定還有一些變化，才使得血紅蛋白成為四聚體的模樣。

另一方面，Ancα/β的功能也能說明這個問題。

我們知道，血紅蛋白之所以能夠擔起氧交換的重任，正是因為它恰到好處的攜氧能力。血紅蛋白在肺或鰓中攜帶氧氣，又在外周釋放氧氣，是因為血紅蛋白的氧結合能力要比肌紅蛋白低，而且血紅蛋白的變構效應會進一步降低這種親和力。

類似的，Ancα+Ancβ也具有與人類重組血紅蛋白類似的攜氧能力，且可以被效應分子六磷酸肌醇（IHP）調節(jié)，不過調節(jié)效果要弱一些。

但是，Ancα/β的氧親和力要比Ancα+Ancβ更強，也不受IHP調節(jié)。

可見，Ancα/β的同二聚體在功能上也不能比肩血紅蛋白。

那么我們繼續(xù)看Ancα/β之后又進化成了什么模樣吧。

血紅蛋白之所以能夠保持四聚體的模樣，有兩個關鍵的接口：IF1，負責連接α1-β1、α2-β2；IF2，負責連接α1-β2、α2-β1。實驗發(fā)現，Ancα/β已經具有IF1，但是并不存在IF2?？梢哉J為，是IF1讓Ancα/β形成同二聚體，而此后進化出的IF2帶它走向四聚體的道路。

IF1和IF2

而現代血紅蛋白的α亞基可以通過IF1組成同二聚體，β亞基則可以同時利用IF1和IF2形成同四聚體，這也證實IF1應當繼承自Ancα/β。

那么進化之路是不是很復雜呢？其實并不。

經過分析，研究者發(fā)現從Ancα/β到Ancα和Ancβ，其實發(fā)生的氨基酸替換根本沒多少。Ancα的IF1只有3個改變，而Ancβ也僅僅是IF1 4個、IF2 5個的程度。

當把IF2的5個替換引入Ancα/β，就叫它Ancα/β5吧，Ancα/β5竟然立刻就可以和Ancα形成四聚體了，包括異四聚體也包括同四聚體。另外一個包含4個替換的版本，則是能夠形成同四聚體，但不能夠與Ancα形成異四聚體。就算只引入2個替換，也能夠異高親和力形成四聚體。

這可真是簡單得出乎意料了！

通過進一步引入IF1的相關替換，研究者確定，IF1使得蛋白傾向于形成異二聚體，而IF2的存在則讓它們再次組合成異四聚體。

絕大多數細胞過程都涉及蛋白多聚體的作用，今天介紹的這項研究是目前為止蛋白多聚體進化最清晰的步驟了。不過它仍舊遺留了很多待解決的問題。

比如實驗中使用的效應分子IHP，其實它與血紅蛋白結合位點并不與氧親和位點完全重疊，實際情況可能會更加復雜。而二氧化碳、ATP等其他效應分子的調節(jié)作用，應該也是很有趣的探索方向。

此外，在整個進化過程中，基因層面是如何進行調控的也是值得討論的。當然，這就是后話了。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2292-y

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-020-01287-8

本文作者 | 代絲雨

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