新冠疫情暴發(fā)期間，大量正式發(fā)表或未經(jīng)同行評議發(fā)表的研究描述了COVID-19患者的臨床特征，也有研究報告了武漢早期的病毒傳播動力學。在疫情接近平息之際，來自華中科技大學、復旦大學、美國哈佛大學研究團隊認為，需要用更長時間范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)來闡釋曾經(jīng)的疫情震中湖北武漢的流行病學特征全貌，以及多項控制緩解措施實施前后對疫情控制的影響。

當?shù)貢r間4月10日，頂級醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）在線發(fā)表了上述研究團隊聯(lián)合完成的一項研究“Association of Public Health Interventions With the Epidemiology of the COVID-19 Outbreak in Wuhan, China”。該論文的通訊作者為華中科技大學同濟醫(yī)學院副院長、公共衛(wèi)生學院院長鄔堂春，華中科技大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系系主任魏晟，哈佛大學生物統(tǒng)計系終身教授、美國國家醫(yī)學院院士林希虹。

研究團隊在3月9日從傳染病報告系統(tǒng)提取了2019年12月至2020年3月8日期間武漢COVID-19患者的數(shù)據(jù)?；谀苡绊懳錆h疫情傳播的重要時間節(jié)點，他們將研究劃分為5個階段，即2019年12月8日至2020年1月9日的第一階段、1月10日至1月22日的第二階段、1月23日至2月1日的第三個階段、2月2日至2月16日的第四階段、2月17日至3月8日的第五階段。

研究主要分析了32583例實驗室確診病例。截至3月8日武漢累計確診病例49948例，除32583例實驗室確診病例外，還包括臨床診斷病例17365例。女性相比男性有較高的確診病例率（每天每百萬人中實驗室確診病例數(shù)），但男性更有可能出現(xiàn)嚴重或危重情況。疫情從武漢市區(qū)開始，在上述5個時間段內(nèi)逐漸向郊區(qū)和農(nóng)村地區(qū)蔓延。確診病例率的地域差異很大，其中城市地區(qū)的發(fā)病率最高。

武漢地區(qū)每百萬人口每日確診病例率從第一階段的平均2.0增加到第二階段的45.9，第三階段繼續(xù)增加到162.6。隨后出現(xiàn)轉折，第四階段下降至77.9，第五階段下降至17.2。

值得注意的是，這項研究統(tǒng)計分析認得出，在研究期限內(nèi)，武漢地區(qū)共有1496名醫(yī)護人員確診，占所有病例的4.6%。在1月10日至2月1日期間，醫(yī)護人員的確診病例率遠高于普通人群，這表明醫(yī)院感染的風險很高。在后期，隨著增加個人防護意識、廣泛使用防護裝備以及來自其他省份醫(yī)護人員的援助，武漢醫(yī)護人員確診病例率迅速下降。

這項研究強調(diào)，值得注意的是，來自其他省份的醫(yī)護人員沒有受到感染，這支持了在高傳染性疾病暴發(fā)時謹慎保護醫(yī)護人員的重要性。

與早期報告一致的是，這項研究認為年輕人受影響的可能性還是相對較小。但值得注意的是，隨著時間的推移，兒童和青少年受影響的比例持續(xù)上升，而1歲以下的嬰兒是兒童和青少年中發(fā)病率最高的。

研究團隊指出，這些結果表明，應大力保護和減少包括老年人和兒童在內(nèi)的脆弱人群的傳播和癥狀進展。

另外，研究得出，在1月26日前有效傳染數(shù)Rt在3.0以上波動，2月6日后下降至1.0以下，3月1日后進一步下降至0.3以下。有效感染數(shù)Rt指的是，一位典型的原發(fā)病例t時在人群中產(chǎn)生的繼發(fā)病例的平均數(shù)量。在這項研究中Rt被作為衡量干預前后新冠病毒傳播的指標。

值得注意的是，從相關控制措施對于疫情影響方面的研究來說，此前的當?shù)貢r間3月31日，頂級學術期刊《科學》（Science）在線發(fā)表了來自中國、美國和英國的22位科學家聯(lián)合完成的一項研究，他們通過建模分析認為，在武漢暴發(fā)疫情的最初50天內(nèi)，人類歷史上最大的隔離事件“封城” 疊加各地的緊急響應措施，讓中國新冠肺炎感染者的總病例數(shù)減少96%，對疫情的遏制起到了至關重要的作用。武漢的封城將疫情擴散到其他城市的時間推遲了2.91天，從而推遲了中國其他地區(qū)的疫情增長。

值得注意的是，此前的研究團隊通常通過數(shù)學建模的方式評估控制措施的影響，但鄔堂春等人此次采用真實數(shù)據(jù)，針對根據(jù)關鍵節(jié)點劃分的不同時間段，描述截至3月8日武漢COVID-19患者的流行病學特征、確診患者比例、有效傳染數(shù)，對比評估多項公共衛(wèi)生干預措施和武漢COVID-19疫情控制之間的關聯(lián)。

他們同時在論文中提到，“據(jù)我們所知，目前還沒有研究對中國政府實施的各種公共衛(wèi)生干預措施與武漢市疫情控制之間的關系進行全面綜合的評價。這些干預措施包括但不限于密集的城市內(nèi)和城市間交通限制、社會距離措施、家庭隔離和集中檢疫、醫(yī)療資源改善等?！?/p>

他們在論文中表示，目前全球很多國家和地區(qū)正面臨病例激增的局面，這和武漢在1月時的情形類似，這份研究或能給全球疫情防控帶來一定價值。

92天：劃分為5個不同的疫情階段

為更好地反映COVID-19流行的動態(tài)和相應的干預措施，研究團隊基于能影響武漢疫情傳播得重要時間節(jié)點，將研究劃分為5個階段。

武漢COVID-19暴發(fā)期間5個階段的流行曲線、主要事件和特征，以及公共衛(wèi)生干預措施。

第一階段為2019年12月8日至2020年1月9日，1月10日是中國農(nóng)歷新年春運的第一天，在此之前沒有實施特別針對COVID-19的干預措施。

研究團隊在論文的補充資料中進一步提到，這一階段沒有實施干預措施，新冠病毒在人群中自然傳播。疫情暴發(fā)時間恰逢流感季，發(fā)燒診所一般會建議就診患者佩戴口罩應對季節(jié)性流感。但這些并沒有被認為是針對COVID-19疫情的具體干預措施，在此期間也很少有人佩戴口罩。

第二階段為春運期間的2020年1月10日至1月22日，這期間發(fā)生了大規(guī)模的人口流動，大規(guī)模的人口遷移可能會導致新冠病毒在武漢市內(nèi)廣泛傳播，并傳播到國內(nèi)外的其他地方。

疫情暴發(fā)之后的1月5日凌晨，中國疾控中心傳染病預防控制所研究員、上海市（復旦大學附屬）公共衛(wèi)生臨床中心兼職教授張永振及其同事從患者樣本中檢測出一種新型SARS樣冠狀病毒，并通過高通量測序獲得了該病毒的全基因組序列。1月10日，研究團隊在病毒學組織網(wǎng)站（virological.org）發(fā)布了所獲得的新型冠狀病毒全基因組序列，系全球最早公布的新冠病毒序列?；诨蚪M序列的新冠病毒檢測試劑盒于1月13日開始提供，1月16日分發(fā)到武漢疾控中心。

在這一階段的1月15日，中國疾控中心內(nèi)部啟動突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急一級響應（最高級）。國家衛(wèi)生健委于1月15日發(fā)布了第一個COVID-19診斷和治療技術方案。1月20日，國家衛(wèi)健委高級別專家組組長、中國工程院院士、呼吸病學專家鐘南山對外表示新冠病毒“人傳人”。同日，報國務院批準同意，國家衛(wèi)健委決定將新型冠狀病毒感染的肺炎納入法定傳染病乙類管理，采取甲類傳染病的預防、控制措施。1月22日，湖北省宣布啟動突發(fā)公共衛(wèi)生事件二級相應。

研究團隊總結認為，在此期間，武漢沒有實施任何強有力的干預措施，除了建議佩戴口罩和避免前往人群密集區(qū)域，而且這些都不是強制性的。

第三個階段為2020年1月23日至2月1日。1月23日凌晨2時，武漢市新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控指揮部通報宣布：今日10時起，武漢公交、地鐵、輪渡、長途客運暫停運營；機場、火車站離漢通道暫時關閉。隨后采取了一系列強制措施，包括在公共場所佩戴口罩，取消所有的社交聚會。

由于嚴重缺乏醫(yī)療資源，在這一階段，許多患者或者疑似患者不能得到及時診斷和治療，只能在家中自行隔離，但仍然允許他們出去求醫(yī)。這段時間也是農(nóng)歷新年的法定假日，人們被建議呆在家里。

第四階段為2020年2月2日至2月16日，隨著醫(yī)療設施的改善和醫(yī)護人員的增加，武漢政府實施了對所有確診和疑似病例、發(fā)燒或呼吸道癥狀患者、確診病例的密切接觸者在指定醫(yī)院或設施進行集中檢疫和治療的政策。

1月23日以來，武漢在極短的時間內(nèi)（約10天）建成了兩所傳染病?？漆t(yī)院雷神山和火神山醫(yī)院，總共可為有嚴重危重癥狀的患者提供超過2500張病床。許多醫(yī)院重建了病房，為有中度至嚴重癥狀的病人提供2.5萬多張床位。同時，展覽中心、體育館或其他大型公共設施改造而來的方艙醫(yī)院為輕微癥狀的確診患者提供超13000張病床。許多酒店、學校和公共設施也被暫時用來容納那些有發(fā)燒或呼吸道癥狀人群（等待CT和核酸檢測結果等的群體，總共超過15000個床位），或密切接觸者。與此同時，來自中國其他省份的3萬多名醫(yī)護人員被派往武漢，以解決當?shù)蒯t(yī)護人員的嚴重不足。

此外，隨著時間的推移，每日診斷檢測能力迅速提高，從1月20日之前的幾十例，到1月20日之后的幾百例，1月下旬大約達到每日5000例。最初只允許CDC實驗室進行檢測，隨后越來越多的醫(yī)院實驗室和商業(yè)實驗室被授權可以進行檢測，截至2月6日，武漢有超過35家實驗室被批準進行檢測，日診斷檢測能力超過1萬例。

這一階段，全市所有居民都實行了“宅在家里”政策。統(tǒng)一由社區(qū)工作人員和志愿者給居民遞送食物、藥品和其他必需品。

第五階段為2020年2月17日至3月8日。在這階段，在數(shù)千名社區(qū)工作者和志愿者的支持下，武漢進一步對所有居民開展了挨家挨戶的拉網(wǎng)式排查，對疑似癥狀人員進行集中隔離和病毒檢測。在此期間，每日的診斷測試能力進一步增加到約2萬例。

居民們繼續(xù)呆在家里。方艙醫(yī)院相繼休艙，最后一家于3月10日關閉。在適當?shù)谋Ｗo下，沒有來自其他省份的醫(yī)護人員受到感染。

研究納入32583例確診病例和17365例臨床診斷病

研究團隊的主要分析中包括32583例確診病例，其中男性15766例（48.4%），女性16817例（51.6%）是女性?；颊咧形荒挲g為56.7歲（范圍：0-103歲；四分位距，43.4-66.8歲）,多數(shù)（n=24?203,74.3%）集中在40-79歲。

值得一提的是，在這項研究中的一些分析中，研究團隊還納入了武漢另外17365例臨床診斷病例。2月9日至2月19日期間，湖北省曾納入臨床診斷病例，他們有相應的新冠臨床癥狀和X胸片，但沒有經(jīng)核酸檢測。在檢測能力進一步擴大之后，臨床診斷病例被取消。研究團隊提到，為確保整個時間段內(nèi)病例定義的一致性，他們只將實驗室確診病例納入主要分析中。

5個階段內(nèi)，按發(fā)病日期COVID-19實驗室確診和臨床診斷病例的每日數(shù)量。

大多數(shù)病例發(fā)生在1月20日至2月6日之間，2月1日出現(xiàn)高峰。臨床診斷病例同時被納入的流行曲線和僅限重癥和危重病例的流行曲線表現(xiàn)出與主要分析相似的模式。

5個階段內(nèi)，按發(fā)病日期COVID-19實驗室確診重癥和危重癥病例、臨床診斷重癥和危重癥病例的每日數(shù)量。

在早期，癥狀出現(xiàn)日期和實驗室確診日期之間有很大的延遲，隨著時間的推移，這種延遲逐漸減小。5個階段延遲的中位數(shù)分別26天、15天、10天、6天和3天。

COVID-19實驗室確診病例發(fā)病與診斷的時間差異分析。

1歲以下嬰兒在兒童和青少年中發(fā)病率最高

研究顯示，疫情從武漢市區(qū)開始，在5個時間段內(nèi)逐漸向郊區(qū)和農(nóng)村地區(qū)蔓延。確診病例率的地域差異很大，其中城市地區(qū)的發(fā)病率最高。

每百萬人口每日確診病例率（每天每百萬人中實驗室確診病例數(shù)）從1月10日之前的2.0（95%置信區(qū)間，1.8-2.1）增加到1月10日至1月22日期間的45.9（95%置信區(qū)間，44.6-47.1），1月23日至2月1日期間繼續(xù)增加到162.6（95%置信區(qū)間，159.9-165.3）。

隨后出現(xiàn)轉折，2月2日至2月16日期間下降到77.9（95%置信區(qū)間，76.3-79.4），2月16日之后下降到17.2（95%置信區(qū)間,16.6-17.8）。

每日確診病例率方面，男性患者和女性患者觀察到類似的模式，在整個階段，女性（43.7[95%置信區(qū)間，43.0-44.4]）的發(fā)病率略高于男性（39.4[95%置信區(qū)間，38.8-40.0]）。

研究還顯示，確診病例率和趨勢也因年齡而異。在第三階段達到高峰，20歲以上的人群從那以后開始下降，但兒童和青少年（年齡小于20歲）繼續(xù)上升，特別是1歲以下嬰兒。在整個期間內(nèi)，1歲以下嬰兒的確診病例率為每日百萬分之7.9(95%置信區(qū)間,5.8-10.0)，而其他兒童和青少年年齡組的該比率值為2.0至5.4。

研究團隊在討論環(huán)節(jié)指出，在32583例COVID-19確診病例中，和男性相比，女性有較高的確診病例率，但男性更有可能有嚴重或危重情況出現(xiàn)，這與中國此前的報告一致。雖然這些差異的原因尚不清楚，但可能的解釋是男性更有可能是吸煙者，患有基礎病的比例也較高，這些可能會影響他們的預后。

同樣與早期報告一致的是，年輕人受影響的可能性還是相對較小。盡管隨著時間的推移，兒童和青少年受影響的比例持續(xù)上升。而1歲以下的嬰兒是兒童和青少年中發(fā)病率最高的。

他們認為，這些結果表明，應大力保護和減少包括老年人和兒童在內(nèi)的脆弱人群的傳播和癥狀進展。

高傳染性疾病暴發(fā)時謹慎保護醫(yī)護人員

值得注意的是，在這項研究的時間范圍內(nèi)，武漢地區(qū)共有1496名醫(yī)護人員確診，占所有病例的4.6%。整個期間，武漢當?shù)蒯t(yī)護人員的每日確診病例率（每百萬人中130.5[95%置信區(qū)間，123.9-137.2]）高于普通人群（每百萬人中41.5[95%置信區(qū)間，41.0-41.9]）。

研究指出，醫(yī)護工作者的這一比例在第三階段達到高峰（每百萬人中617.4 [95%置信,576.3-658.4]），在最后兩個階段中，由于綜合個人防護裝備使用更為廣泛后，這一數(shù)值有所下降。

研究團隊討論認為，在1月11日至2月1日期間，醫(yī)護人員的確診病例率大大高于普通人群，這表明醫(yī)院感染的風險很高。這可能是由于在本研究的早期階段，醫(yī)護人員對個人防護裝備的認識不足和使用不足，以及后期醫(yī)療資源的嚴重短缺。

在后期，隨著增加個人防護意識、廣泛使用防護裝備、適當訓練、充分的醫(yī)院層面的預防和管理，以及來自中國其他省份超過3萬名醫(yī)護工作者的援助，醫(yī)護人員確診病例率迅速下降。

值得注意的是，來自其他省份的醫(yī)護人員沒有受到感染，這支持了在高傳染性疾病暴發(fā)時謹慎保護醫(yī)護人員的重要性。

不過，研究本身的局限性可能也影響上述數(shù)據(jù)。例如，在武漢有能力大范圍檢測前，醫(yī)護人員之外的群體可能有較多病例未能納入確診病例中。

女性重癥和危重癥的風險低于男性

研究團隊還統(tǒng)計分析了各個不同階段疾病的臨床嚴重程度。

在分析疾病嚴重程度時，因為有258例確診病例相關信息缺失，以及不包括臨床診斷病例，可用的確診病例共計32325例。分為輕度15531例（48.0%）、中等9655例（29.9%）、嚴重6169例（19.1%）和危重970例,（3.0%）。

隨著時間的推移，重癥和危重病例的比例逐漸下降，在5個階段分別占53.1%、35.1%、23.5%、15.9%和10.3%。

研究團隊指出，早期檢測的不足表明，確診患者的偏差可能在一定程度上解釋了最初重癥和危重病例的高比例；在第四階段和第五階段進行了大范圍檢測，這些估計可能反映了對疾病嚴重程度的更準確測量。

未經(jīng)調(diào)整的嚴重和危重病例比例隨著年齡的增長而增加，小于20歲人群中該比例為4.10%，20-39歲為12.1%，40-59歲之間為17.4%，60-79歲為29.6%，大于80歲為41.3%。

研究認為，女性重癥和危重癥的風險低于男性，而醫(yī)護人員與非醫(yī)護人員的臨床嚴重程度無顯著差異。

有效傳染數(shù)Rt在2月6日下降至1.0以下

最后，研究團隊還分析了上述5個疫情不同階段的有效傳染數(shù)Rt。有效感染數(shù)Rt，定義為一位典型的原發(fā)病例t時在人群中產(chǎn)生的繼發(fā)病例的平均數(shù)量，作為衡量干預前后新冠病毒傳播的指標。

研究顯示，Rt估計值在第一階段是波動的，在第二階段逐漸增加，1月24日達到峰值3.82，此后開始下降。Rt在2020年2月6日下降至1.0以下，并在2020年3月1日進一步下降至0.3以下。

以前的研究報告了COVID-19暴發(fā)的不同R0（范圍1.40-6.49，平均值3.28），研究團隊提到，這些差異是由于不同的數(shù)據(jù)源、時間段和統(tǒng)計方法造成。使用武漢早期的425名患者，早期的一份研究基于流行的增長率曲線和連續(xù)區(qū)間得出R0為2.20，而最近一項基于傳播網(wǎng)絡模型的分析表明R0為3.58，接近于這項研究的第一階段和第二階段的R0估計值。

研究團隊認為，公共衛(wèi)生干預措施的實施與2月6日Rt值降低到1.0（0.78）以下和3月1日Rt值降低到0.3（0.28）以下有關。這一證據(jù)這可能對全球更廣泛地控制大流行產(chǎn)生影響。

許多國家目前正面臨和1月的武漢類似的情況

研究團隊認為，這項研究的結果可能對當前抗擊全球COVID-19大流行的努力有價值。許多國家、地區(qū)和社區(qū)已經(jīng)或將面臨感染激增，類似于今年1月在武漢發(fā)生的情況。

在沒有有效藥物和疫苗的情況下，武漢采取有力和多方面的控制、緩解措施加強了疫情控制。“在一個擁有1000萬居民的城市，交通限制、取消社交聚會和家庭隔離等緩解措施有助于降低傳播程度?！?/p>

然而，研究團隊也指出，盡管采取了這些干預措施，確診病例率在第三階段繼續(xù)上升，部分原因可能是藥物和醫(yī)療設備短缺，以及確診和獲得醫(yī)治的延誤。沒有快速診斷，醫(yī)院交叉感染的風險又很高，患者就可能繼續(xù)感染家庭成員和密切接觸者。據(jù)報道，中國約80%的聚集性傳播發(fā)生在家庭內(nèi)部。

他們認為，目前來看，集中隔離患者和密切接觸者似乎與減少住院、家庭和社區(qū)傳播相關聯(lián)。2月16日至2月18日，政府進一步開展了拉網(wǎng)式排查，以識別出社區(qū)中的疑似病例，這與武漢COVID-19傳播的進一步減少有關。

研究團隊同樣提到應正視研究的有幾個局限性。第一，中國政府在同一時間或短時間內(nèi)實施了多種干預措施來控制疫情，因此無法對每項措施進行具體評估。此外，這項觀察性研究設計沒有做因果推理。另外，目前還沒有數(shù)據(jù)可以將武漢的經(jīng)驗與其他采取不同政策的疫情暴發(fā)地區(qū)進行比較。

第二，數(shù)據(jù)是從傳染病報告系統(tǒng)中提取，沒有其他流行病學變量和臨床特征信息可用，如潛伏期、住院時間、出院時間、治療方案等。病例出現(xiàn)之前的一段時間內(nèi)已發(fā)生了感染，因此干預措施的生效存在時滯。

第三，在流行曲線上出現(xiàn)了無法解釋的高峰，特別是在2月1日的一次激增。

第四，沒有關于診斷檢測方式、確診率和無癥狀病例比例的資料。在武漢，早期可能有相當比例的病例未被發(fā)現(xiàn)，而無癥狀的病例可能會傳染給他人。

研究團隊認為，需要進一步的現(xiàn)場流行病學調(diào)查和血清學研究，以確定確診率和未發(fā)現(xiàn)病例（無癥狀病例或癥狀輕微但沒有就醫(yī)即康復的患者）對流行過程的影響，“這是未來研究的一個重要領域?！?/p>

附：2020年1月1日至3月8日COVID-19實驗室確診病例的有效感染數(shù)(Rt)估計

論文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764658?resultClick=1