當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月3日，醫(yī)學(xué)預(yù)印本平臺(tái)Medrxiv上發(fā)布的一項(xiàng)回顧性研究顯示，淋巴細(xì)胞減少可作為新型冠狀病毒肺炎病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。研究稱，來自死亡和重癥病例的結(jié)果表明，血液中淋巴細(xì)胞百分比與新冠肺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

在新冠肺炎病情由輕到重的發(fā)展過程中，血液中淋巴細(xì)胞的比例逐漸降低并維持在較低水平。當(dāng)病情開始好轉(zhuǎn)時(shí)，血液中的淋巴細(xì)胞百分比逐漸上升到正常或接近正常的水平。血液淋巴細(xì)胞水平持續(xù)低下的患者，尤其是低于5%的患者往往預(yù)后差。

作者認(rèn)為，淋巴細(xì)胞百分比可作為一個(gè)可靠的指標(biāo)，獨(dú)立于其他輔助指標(biāo)，用于中癥、重癥和危重癥患者的分類。

這項(xiàng)研究題為《淋巴細(xì)胞減少預(yù)測(cè)COVID-19的病情嚴(yán)重程度：一項(xiàng)描述性和預(yù)測(cè)性研究》（Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study）。該研究的第一作者是中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疾病預(yù)防控制科譚力、王棋，通訊作者為陸軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系繆洪明和中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疾病預(yù)防控制科王瓊書。

需要指出，發(fā)在預(yù)印本平臺(tái)medRxiv上的論文尚未經(jīng)過同行評(píng)議，也未在正式期刊上發(fā)表。medRxiv認(rèn)為，這些預(yù)印本不應(yīng)被用來指導(dǎo)臨床實(shí)踐或與健康相關(guān)的行為。

此前，也有相關(guān)研究指出淋巴細(xì)胞與新冠病毒感染嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)。2月24日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院、武漢市金銀潭醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院等機(jī)構(gòu)在《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)金銀潭醫(yī)院52名危重癥患者的回顧性研究。研究顯示，80%的危重癥患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少（lymphocytopenia，淋巴細(xì)胞減少，也稱為Lymphopenia，淋巴細(xì)胞減少癥）。

作者由此指出，淋巴細(xì)胞減少是新冠病毒危重癥感染者一個(gè)顯著特征，因?yàn)镾ARS-CoV病毒顆粒的靶向侵襲會(huì)破壞淋巴細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)成分并導(dǎo)致其破壞，淋巴細(xì)胞減少在MERS感染的危重患者中也很常見。

《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》論文還提到，先前另一項(xiàng)主要針對(duì)非危重癥新冠肺炎患者的研究顯示，35%的患者只有輕度淋巴細(xì)胞減少癥，這提示淋巴細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度反應(yīng)新冠肺炎病毒的嚴(yán)重程度。

Medrxiv上發(fā)布的研究回顧性地分析了15例死亡病例、15例重癥病例和40例中癥病例血液淋巴細(xì)胞百分比（LYM%）的動(dòng)態(tài)變化。作者根據(jù)描述性研究建立了時(shí)間-淋巴細(xì)胞百分比模型，并對(duì)92例住院患者進(jìn)行了驗(yàn)證。

論文作者稱，來自死亡和重癥病例的結(jié)果表明血液中淋巴細(xì)胞百分比與新冠肺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。研究顯示，癥狀發(fā)作后第10至12天，中癥新冠肺炎患者的淋巴細(xì)胞百分比仍高于20％。相較之下，重癥病例的淋巴細(xì)胞百分比低于20％。重癥病例的淋巴細(xì)胞百分比在發(fā)病后第17至19天高于5%，而死亡病例的淋巴細(xì)胞百分比則低于5%。

淋巴細(xì)胞在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)中起著決定性的作用。作者認(rèn)為，了解血液淋巴細(xì)胞水平降低的機(jī)制有望為新冠肺炎的治療提供有效策略。

作者稱，血液淋巴細(xì)胞與疾病進(jìn)展高度相關(guān)提示淋巴細(xì)胞缺乏或喪失能力是新冠肺炎的關(guān)鍵細(xì)胞病理學(xué)。淋巴細(xì)胞水平的保護(hù)、維持或促進(jìn)可能對(duì)新冠肺炎的防治有良好作用。

淋巴細(xì)胞百分比呈下降趨勢(shì)

論文作者認(rèn)為，當(dāng)前階段迫切需要一種簡單有效的指標(biāo)來評(píng)估新冠肺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況。

為此，他們調(diào)查了2020年1月14日至2020年2月25日期間，湖北省武漢市的中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院162位住院、出院和死亡的新冠肺炎患者。

這些患者中，中癥95例（40例已治愈出院），重癥39例，危重癥28例。輕度患者未收入這家醫(yī)院。研究人員收集了患者的基本資料、全血計(jì)數(shù)、凝血功能、血清生化指標(biāo)（包括腎功能、肝功能、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、電解質(zhì)）及疾病結(jié)果。

圖1：新冠肺炎患者血常規(guī)指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化

為探討新冠肺炎患者血液標(biāo)志物與病情的關(guān)系，研究人員首先隨機(jī)抽取了5例死亡病例，監(jiān)測(cè)每個(gè)患者從發(fā)病到死亡的血液檢測(cè)動(dòng)態(tài)變化。

他們發(fā)現(xiàn)，雖然每個(gè)病人的病程不同，但是在所有五位患者中，大多數(shù)研究參數(shù)的日間變化相當(dāng)恒定。普通血液檢查顯示，紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的波動(dòng)并不明顯。4位患者在疾病進(jìn)展過程中白細(xì)胞百分比增加。血小板計(jì)數(shù)，單核細(xì)胞百分比和淋巴細(xì)胞百分比（LYM％）均呈下降趨勢(shì)。

在所有指標(biāo)中，淋巴細(xì)胞百分比顯示出最顯著且一致的趨勢(shì)，表明該指標(biāo)可能反映疾病的進(jìn)展。

低淋巴細(xì)胞百分比是患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素

為了進(jìn)一步確認(rèn)血液淋巴百分比與患者病情的關(guān)系，研究人員將樣本量擴(kuò)大到12例死亡病例。這些病例的平均年齡76歲，平均治療時(shí)間為20天。大多數(shù)病例的淋巴細(xì)胞百分比在發(fā)病后2周內(nèi)降至5%以下。

圖2：新冠肺炎死亡、重癥治愈和中癥治愈患者淋巴細(xì)胞百分比的動(dòng)態(tài)變化

研究人員還隨機(jī)選取已治愈出院的7例重癥患者（平均年齡35歲，平均治療時(shí)間35天）和11例中癥患者（平均年齡49歲，平均治療時(shí)間26天）的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，重癥患者的淋巴細(xì)胞百分比最初下降，然后上升到高于10%，直到出院。相反，中癥患者的淋巴細(xì)胞百分比在發(fā)病后波動(dòng)很小，出院時(shí)高于20%。

研究人員認(rèn)為，這些結(jié)果提示淋巴細(xì)胞減少是新冠肺炎患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

建立時(shí)間-淋巴細(xì)胞百分比模型

通過總結(jié)該院所有死亡病例、重癥治愈病例和中癥治愈病例的時(shí)間-淋巴細(xì)胞百分比曲線，研究人員建立了一個(gè)時(shí)間-淋巴細(xì)胞百分比模型（TLM），用于分類和預(yù)測(cè)新冠肺炎患者的疾病結(jié)果。

圖3：建立時(shí)間-淋巴細(xì)胞百分比模型（TLM）

他們對(duì)此模型給出如下定義：患者在新冠肺炎發(fā)病后有不同的淋巴細(xì)胞百分比。在癥狀出現(xiàn)后10至12天的第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)（TLM-1），淋巴細(xì)胞百分比大于20%的患者被分為中癥型，恢復(fù)快；淋巴細(xì)胞百分比小于20%的患者先被分為重癥型。在癥狀出現(xiàn)后17至19天的第2時(shí)間點(diǎn)（TLM-2），淋巴細(xì)胞百分比大于20%的患者康復(fù)；淋巴細(xì)胞百分比大于5%且小于20%的患者仍處于危險(xiǎn)之中，需要監(jiān)護(hù)；淋巴細(xì)胞百分比小于5%的患者病情危重，死亡率高，需要重癥監(jiān)護(hù)。

研究人員進(jìn)一步收集了所有住院的新冠肺炎患者資料并驗(yàn)證了時(shí)間-淋巴細(xì)胞百分比模型（TLM）與現(xiàn)有指南的一致性。

圖4：對(duì)新冠肺炎住院患者進(jìn)行時(shí)間-淋巴細(xì)胞百分比模型可靠性驗(yàn)證

根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》的分類標(biāo)準(zhǔn)，目前該院共有92例新冠肺炎患者住院治療，其中，中癥患者55例，重癥患者24例，危重癥患者13例。

根據(jù)文中提出的模型，55例中癥患者中，有24例的淋巴細(xì)胞百分比在TLM-1時(shí)低于20%；所有這些患者的淋巴細(xì)胞百分比都在5%以上，表明他們很快就會(huì)康復(fù)。在24例重癥患者中，20例的淋巴細(xì)胞百分比在TLM-1時(shí)低于20%。6例的淋巴細(xì)胞百分比在TLM-2時(shí)低于5%，提示預(yù)后不良。13例危重癥患者中，12例的淋巴細(xì)胞百分比在TLM-1時(shí)低于20%。這些患者中6例的淋巴細(xì)胞百分比TLM-2時(shí)低于5%，表明預(yù)后不良。此外，通過kappa檢驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證了上述模型與現(xiàn)有新冠肺炎患者分類指南的一致性。

作者在論文討論環(huán)節(jié)指出，疾病嚴(yán)重程度的分級(jí)對(duì)患者的分級(jí)治療非常重要。特別是在疫情發(fā)生、醫(yī)療資源相對(duì)稀缺的情況下，要進(jìn)行分級(jí)救治，優(yōu)化救援資源配置，防止救治過度或救治不足的情況發(fā)生。淋巴細(xì)胞百分比可作為一個(gè)可靠的指標(biāo)，獨(dú)立于其他輔助指標(biāo)，用于中癥、重癥和危重癥患者的分類。