原創(chuàng)： 生姜姜 一節(jié)生姜

2019年11月14日，百濟(jì)神州的抗癌新藥澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA??）在美國獲得批上市批準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了本土新藥“零的突破”。

一個(gè)月之后，百濟(jì)神州公布了澤布替尼對(duì)比伊布替尼用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的ASPEN 3期臨床研究結(jié)果。這兩款藥物都是BTK抑制劑，其中的伊布替尼，是最先獲得批準(zhǔn)的一代BTK抑制劑。

ASPEN是BTK抑制劑藥物之間的首個(gè)頭對(duì)頭比較，更重要的是，這也是中國本土新藥首次與國外藥企重磅藥所展開的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。這是一個(gè)挑戰(zhàn)，這個(gè)挑戰(zhàn)不是發(fā)生在閉塞的華山之巔，而是在全球多中心進(jìn)行的3期優(yōu)效性臨床研究。

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神馬是“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)？

在武俠小說里，都會(huì)有兵器排行榜。比如金庸小說里，排行第一的是倚天屠龍刀；在古龍的小說里，大家比較熟悉的小李飛刀，排名第三。

寫小說，作者愛怎么說就可以怎么說。

如果是從藥物研發(fā)的角度，要比較同一類藥物中誰最好，就需要數(shù)據(jù)說話了。而且嚴(yán)格來說，使用來自不同臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的間接比較，結(jié)果是不夠可靠的，因?yàn)椴煌呐R床研究里的患者群，并不一定有足夠的可比性。

所以，要比較兩款藥物的優(yōu)劣，最好的辦法，就是要在同一個(gè)臨床試驗(yàn)里進(jìn)行直接對(duì)比，這就是頭對(duì)頭的意義所在。

既然頭對(duì)頭試驗(yàn)有意義，為什么大多數(shù)的臨床研究，都不是頭對(duì)頭呢？

江湖上要爭斗出誰是武林盟主、誰的兵器排名第一，只需要有電、有鍵盤，寫武俠小說的作者就能給你敲出一個(gè)排名榜。但是對(duì)于臨床試驗(yàn)，需要實(shí)實(shí)在在地招募患者，進(jìn)行治療。與一般的臨床試驗(yàn)相比，頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，需要多花一大筆錢，購買作為參照的藥物。

而且這還不只是錢的問題。就像華山論劍，因?yàn)閷?duì)手是高手，不是街頭的小混混，爭斗失敗的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)很高。所以，如果不是對(duì)自己的藥物很有信心，制藥公司一般不會(huì)去挑戰(zhàn)一個(gè)有實(shí)力的藥物。

頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)還分兩種，一種屬于非劣性，只想證明實(shí)驗(yàn)藥物不比參照藥物差；另一種屬于優(yōu)效性，目的是證明實(shí)驗(yàn)藥物比參照藥物更有優(yōu)勢。

非劣性頭對(duì)頭試驗(yàn)常見于“Me－too”藥物（相當(dāng)于小分子類似藥）或者生物類似藥的臨床研究。因?yàn)橹灰虺善绞志涂梢孕汲晒Γy度相對(duì)小一些。

而優(yōu)效性頭對(duì)頭試驗(yàn)，就要更難一些。這就像比武，如果只是為了打平手，如果三招之內(nèi)分不出勝負(fù)，就可結(jié)束；而如果目的是為了分出高下，高手之間可能就得切磋幾百大招。

因?yàn)閰⒄账幬镆话愣家呀?jīng)不錯(cuò)，優(yōu)效性頭對(duì)頭試驗(yàn)難度自然就加大了。臨床試驗(yàn)規(guī)模要做多大，需要招募多少患者，取決于實(shí)驗(yàn)藥與參照藥物之間的差距。但是在試驗(yàn)結(jié)束之前，其實(shí)是不知道差距到底有多大的。因此，設(shè)計(jì)試驗(yàn)的時(shí)候只能預(yù)測，根據(jù)預(yù)估的差距，決定臨床試驗(yàn)的樣本量，以獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異。

總之，不是萬不得已，藥企往往都不會(huì)去做頭對(duì)頭。如果不是對(duì)自己的藥物有絕對(duì)信心，更不會(huì)去做優(yōu)效性頭對(duì)頭。尤其在中國，過去幾乎沒有什么企業(yè)有實(shí)力去發(fā)起優(yōu)效性頭對(duì)頭研究的挑戰(zhàn)。

但是，隨著我國現(xiàn)代制藥研發(fā)水平的提高，本土藥企也開始了頭對(duì)頭的優(yōu)效性臨床試驗(yàn)，而且是在全球范圍進(jìn)行的多中心3期臨床研究。

一個(gè)月前，中國本土有了第一款獲得美國FDA批準(zhǔn)的抗癌新藥——澤布替尼，用于治療復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤。這是一款BTK抑制劑，由我國的創(chuàng)新藥企百濟(jì)神州自主研發(fā)。

而國際上最早獲得批準(zhǔn)的BTK抑制劑，是大名鼎鼎的伊布替尼，在2013年獲批上市，在2018年，只是美國市場的銷售額就達(dá)40億美元。

為了比較澤布替尼和伊布替尼的優(yōu)越性，百濟(jì)神州在2017、2018年先后啟動(dòng)了兩項(xiàng)全球性的頭對(duì)頭3期臨床試驗(yàn)。而這，也是我國第一次有本土創(chuàng)新藥，頂住壓力，直接對(duì)標(biāo)外資藥企的同類產(chǎn)品在全球性3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行頭對(duì)頭的PK。

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研究結(jié)果怎么說？

ASPEN臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的國際多中心3期臨床試驗(yàn)，在歐洲、澳大利亞和美國的61個(gè)中心開展，先后納入了229例WM患者，是全球范圍內(nèi)迄今為止針對(duì)WM治療的最大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)，也是第一次對(duì)BTK藥物進(jìn)行頭對(duì)頭的直接比較。

研究結(jié)果顯示，在所有患者中，根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行的評(píng)估，澤布替尼治療后有28.4%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR），而伊布替尼治療組只有19.2%，澤布替尼取得了優(yōu)于伊布替尼的緩解率。

此外，在12個(gè)月無進(jìn)展生存期（PFS）方面，在所有患者中，澤布替尼治療組達(dá)到89.7%，伊布替尼組為87.2%；對(duì)于12個(gè)月總生存期（OS），澤布替尼治療組為97.0% ， 伊布替尼治療組為93.9%。

但比較遺憾的是，這兩種BTK抑制劑治療組間的差異，并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性 （p=0.0921) 。其原因可能在于，一代藥伊布替尼確實(shí)是個(gè)效果不錯(cuò)的抗癌藥物，在這種情況下PK的門檻也提高了。澤布替尼雖然能顯示出治療效果的優(yōu)勢，但如果想達(dá)到統(tǒng)計(jì)上的顯著性，則需要增加樣本量，入組更多的患者參加試驗(yàn)。

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再看看安全性表現(xiàn)如何？

華氏巨球蛋白血癥等B細(xì)胞淋巴瘤的患者一般年紀(jì)比較大，平均發(fā)病年齡為70歲，所以藥物的安全性和耐受性也是非常值得關(guān)注的問題。

與此前公布的研究數(shù)據(jù)所展現(xiàn)的趨勢一致，澤布替尼在安全性方面也取得了比伊布替尼更好的表現(xiàn)。

在這項(xiàng)研究中，對(duì)比三級(jí)及以上不良事件（AE）的發(fā)生率，澤布替尼治療組為58.4%，伊布替尼治療組則為63.3%。

比較兩組患者中由于不良反應(yīng)而中斷治療的比例，澤布替尼組有四例患者（4.0%），而伊布替尼治療組有九例患者（9.2%）。因?yàn)槌霈F(xiàn)不良反應(yīng)而致死的事件，澤布替尼組只發(fā)生一例（1.0%），而伊布替尼治療組共發(fā)生四例（4.1%）。

對(duì)于華氏巨球蛋白血癥等B細(xì)胞惡性腫瘤，房顫是一個(gè)需要格外關(guān)注的不良反應(yīng)。從之前伊布替尼的臨床使用來看，房顫是比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，一旦出現(xiàn)，患者需要減少劑量或者停藥，否則，將有可能導(dǎo)致心臟功能下降，甚至心力衰竭；同時(shí)，房顫還有可能導(dǎo)致心房不能正常泵血，容易形成血栓，而血栓如果隨血流進(jìn)入大腦，就會(huì)造成腦卒中。

澤布替尼在之前治療套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，并沒有觀察到房顫的問題。比較ASPEN臨床研究中的房顫事件，澤布替尼組發(fā)生率為2.0%，伊布替尼組為15.3%。雖然澤布替尼組也出現(xiàn)了房顫，但是比例大大低于伊布替尼，可以確認(rèn)澤布替尼有著更好的安全性。

再比較出血事件。輕微出血的情況，在澤布替尼組中為48.5%，在伊布替尼組中為59.2%；大量出血，在澤布替尼組中為5.9%，在伊布替尼組為9.2%。

腹瀉也是一個(gè)常見的不良反應(yīng)，在澤布替尼組中為20.8%，在伊布替尼組中為31.6%。

從這些不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)來看，澤布替尼的安全性都優(yōu)于伊布替尼。只有對(duì)于不良反應(yīng)中出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少癥，澤布替尼較伊布替尼更嚴(yán)重，兩組比例分別為29.7%和13.3%。不過在臨床治療上，中性粒細(xì)胞減少通常是一種比較容易處理的情況。

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接受不完美的優(yōu)勢

從數(shù)據(jù)上看，ASPEN臨床研究可以說取得了一個(gè)不錯(cuò)的結(jié)果：對(duì)于華氏巨球蛋白血癥的治療，澤布替尼在療效及安全性上均比伊布替尼顯示出優(yōu)勢。

雖然成功，但是并不完美。正如前面所說，由于試驗(yàn)入組的患者有限，在統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度上，澤布替尼在療效上的優(yōu)勢并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。

有人可能會(huì)問，為什么不多入組一些患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)兀?/p>

實(shí)際上，華氏巨球蛋白血癥屬于一種比較罕見的疾病，在美國，每一百萬人中每年只有3個(gè)左右的新發(fā)病例。ASPEN臨床入組了229例患者，對(duì)于WM疾病來說，這已經(jīng)是全球范圍內(nèi)規(guī)模前所未有的臨床試驗(yàn)了

讓伊布替尼獲得批準(zhǔn)用于華氏巨球蛋白血癥的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，實(shí)際上只招募了63個(gè)患者。在那個(gè)試驗(yàn)中，獲得非常好的部分緩解（VGPR）的患者，占15.9%[1]。

而澤布替尼在之前治療華氏巨球蛋白血癥的早期臨床試驗(yàn)中，隨著（中位）數(shù)隨訪時(shí)間的延長，VGPR 也有所提高，從7.6個(gè)月隨訪時(shí)的33%，到23.9個(gè)月 的43% [2, 3]。

但是，如今的結(jié)果沒有按照預(yù)想的套路出牌，澤布替尼的VGPR低了一些（28.4%），而伊布替尼的數(shù)據(jù)反而比預(yù)想的高了一些（19.2％），結(jié)果導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的p值只有0.0921，與所需要的標(biāo)準(zhǔn)（p<0.05）錯(cuò)失交臂。

也可以說，在這場勇者為王的較量之中，接受挑戰(zhàn)的王者伊布替尼，為了保住自己的江湖地位，也是夠拼了。也正因?yàn)槿绱?，這場較量才更真實(shí)、更精彩，不是表演賽，但是更有戲劇性。

因?yàn)闈刹继婺釠]有達(dá)到之前的VGPR成績，那會(huì)不會(huì)有這樣一種可能性：隨著隨訪時(shí)間的增加，兩款藥物的差距進(jìn)一步拉開，數(shù)據(jù)也從不完美變得完美，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性呢？這是一個(gè)問題，目前沒有答案。

雖然ASPEN臨床研究不完美， 但這個(gè)世界本來就是一個(gè)不完美的世界。一代BTK抑制劑伊布替尼不完美，卻并不妨礙它成為一個(gè)重磅的抗癌藥；而正是因?yàn)橐敛继婺岬牟煌昝?，才有了澤布替尼的機(jī)會(huì)。

在臨床試驗(yàn)中，統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析很重要，統(tǒng)計(jì)學(xué)上的p值也是FDA用來決定是否批準(zhǔn)藥物的一個(gè)指標(biāo)。但是，這并不意味p值就是一個(gè)唯我獨(dú)尊的武器。

雖然ASPEN臨床試驗(yàn)不完美，澤布替尼的療效優(yōu)勢沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性，但是對(duì)于華氏巨球蛋白血癥這樣一個(gè)罕見病，澤布替尼仍具備成為治療性藥物的優(yōu)勢，F(xiàn)DA應(yīng)該沒有理由拒絕一個(gè)在療效和安全性上都顯示出優(yōu)勢的澤布替尼。所以，澤布替尼有很大機(jī)會(huì)能夠成為全球又一個(gè)治療華氏巨球蛋白血癥的藥物。

第一代的伊布替尼已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的腫瘤適應(yīng)癥，包括套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等等。而此前澤布替尼已獲得批準(zhǔn)，治療套細(xì)胞淋巴瘤，隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，未來澤布替尼的適應(yīng)癥也將擴(kuò)大到其他腫瘤。

如果要在已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的兩個(gè)藥物之間選擇，即便治療的優(yōu)勢不顯著，醫(yī)生和患者都會(huì)優(yōu)先選擇副作用更小的那一款。尤其對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病這樣以老年患者居多的疾病，藥物需要長期甚至終身服用，副作用就成了一個(gè)特別需要考慮的問題。

而針對(duì)副作用的選擇依據(jù)，就是這個(gè)不完美的頭對(duì)頭ASPEN臨床研究。

對(duì)于起步落后的中國制藥產(chǎn)業(yè)，想要趕上甚至挑戰(zhàn)在全球領(lǐng)先了好幾十年的巨頭，自然不會(huì)一蹴而就，這需要時(shí)間，需要決心，更需要耐心和持續(xù)的投入。接受不完美，才有機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)和走向完美，這也或許正是藥物研發(fā)的魅力所在。

可以說，作為第一個(gè)和國外重磅產(chǎn)品進(jìn)行頭對(duì)頭全球3期優(yōu)效性PK的本土新藥，澤布替尼拿出了足夠的勇氣，開了個(gè)好頭。希望澤布替尼在未來更多試驗(yàn)中再次證明自己，也能在更多適應(yīng)癥中進(jìn)行探索，給更多的患者帶來中國的智慧。

參考文獻(xiàn)：

1. Treon SP, Tripsas CK, Meid K,Warren D, Varma G, et al. (2015) Ibrutinib in Previously Treated Waldenstr?m’sMacroglobulinemia. New England Journal of Medicine 372:1430-1440.

2. Tam CS, Trotman J, Opat S, Marlton P, Cull G, et al. (2016) High Major ResponseRate, Including Very Good Partial Responses (VGPR), in Patients (pts) withWaldenstrom Macroglobulinemia (WM) Treated with the Highly Specific BTKInhibitor Bgb-3111: Expansion Phase Results from an Ongoing Phase I Study.Blood 128:1216-1216.

3. Tam CS, Le Blond V, Novotny W, Owen RG, Tedeschi A, et al. (2018) A head-to-headPhase III study comparing zanubrutinib versus ibrutinib in patients withWaldenstrom macroglobulinemia. Future Oncol 14:2229-2237.

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》?？梢哉勛钋把氐尼t(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。）

原標(biāo)題：《一場勇者為王的較量：中國本土抗癌藥物發(fā)起對(duì)世界級(jí)重磅藥的挑戰(zhàn)》

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