·隨著分子生物學(xué)和蛋白質(zhì)科學(xué)的發(fā)展，疾病發(fā)生的基本規(guī)律似乎被忘記了，醫(yī)學(xué)研究往往去論文里找A蛋白、B蛋白的差異跟疾病的關(guān)聯(lián)，但沒(méi)有把研究納入到疾病發(fā)生的基本規(guī)律中。在未來(lái)的醫(yī)學(xué)教育中，要告訴年輕人和學(xué)生，用整體的哲學(xué)觀念認(rèn)識(shí)和把握疾病的發(fā)生規(guī)律。

Aβ（β-淀粉樣蛋白）沉積假說(shuō)在近30年時(shí)間里“壟斷”了阿爾茨海默癥（AD）的研究方向，卻導(dǎo)致藥物研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗。10月30日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師鐘春玖在長(zhǎng)三角醫(yī)療成果轉(zhuǎn)化先鋒論壇上表示，在醫(yī)療成果轉(zhuǎn)化中，科學(xué)性是最核心的因素，疾病的發(fā)生有其基本規(guī)律，成果轉(zhuǎn)化時(shí)千萬(wàn)不能拍腦袋。在未來(lái)的醫(yī)學(xué)教育中，要告訴年輕人和學(xué)生，設(shè)立研究目標(biāo)時(shí)要明確研究所針對(duì)的疾病環(huán)境，醫(yī)學(xué)研究要用整體的哲學(xué)觀念認(rèn)識(shí)和把握疾病的發(fā)生規(guī)律。

屢戰(zhàn)屢敗的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)

科學(xué)性、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)狀況、稀缺性及創(chuàng)新類(lèi)型、市場(chǎng)需求、可行性是生物醫(yī)藥轉(zhuǎn)化項(xiàng)目的重要因素。其中，科學(xué)性是最核心的因素。疾病的發(fā)生有其基本規(guī)律，危險(xiǎn)因子激活了疾病的關(guān)鍵病理?yè)p害因子，從而導(dǎo)致病理生理特征和臨床癥狀的產(chǎn)生。

每個(gè)疾病的臨床癥狀和病人的病理生理特征并不相同，就像阿爾茨海默癥和帕金森病的臨床表現(xiàn)和病理生理特征是不同的，兩者的關(guān)鍵病理?yè)p害因子也不一致?！耙虼耸紫纫C明一個(gè)因子是某疾病的關(guān)鍵病理?yè)p害因子，要證明其是疾病特異性的。如果一個(gè)藥物聲稱(chēng)能治百病，這個(gè)藥多半是假的?！辩姶壕帘硎荆浯?，要證明一種關(guān)鍵病理?yè)p害因子確實(shí)與這種疾病的危險(xiǎn)因子相關(guān)。第三，通過(guò)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛷?fù)現(xiàn)人類(lèi)疾病的核心病理生理特征。

阿爾茨海默癥是一個(gè)嚴(yán)重影響中老年人群健康的重大疾病，中國(guó)約有983萬(wàn)患者，預(yù)計(jì)到2050年將有2765萬(wàn)患者。這是一種由多危險(xiǎn)因子驅(qū)動(dòng)發(fā)生、形成兩個(gè)生物學(xué)階段的復(fù)雜疾?。涸谏窠?jīng)退變前期，以Aβ為主要特征；在神經(jīng)退變期，除Aβ沉積外，以神經(jīng)纖維纏結(jié)、腦萎縮等神經(jīng)退行性病變?yōu)轱@著特征。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師鐘春玖。

在疾病定義中，Aβ是阿爾茨海默癥是目前條件下最早可檢測(cè)且不可缺少的生物學(xué)標(biāo)志物。上世紀(jì)90年代初，英國(guó)皇家科學(xué)院院士、英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院約翰·哈迪在《科學(xué)》雜志上提出阿爾茲海默病發(fā)病的“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)”后，迅速統(tǒng)治了整個(gè)阿爾茨海默癥的研究?！霸诿绹?guó)有那么二三十年時(shí)間，如果你不提Aβ，你就拿不到AD的基金支持。但他們研究AD時(shí)，忘記了這個(gè)疾病的發(fā)病規(guī)律，Aβ假說(shuō)有三個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題沒(méi)人回答。”

鐘春玖從世紀(jì)之交開(kāi)始研究AD。當(dāng)時(shí)在他的實(shí)驗(yàn)中，小鼠滿腦子都是Aβ沉積，但直到小鼠去世也沒(méi)有出現(xiàn)人類(lèi)AD的神經(jīng)退變特征，這就是問(wèn)題之一。除此之外，Aβ沉積是通過(guò)什么機(jī)制引發(fā)神經(jīng)退變的？APP/PS1/PS2（AD遺傳基因）突變出生即有，為什么要到30-40年后才出現(xiàn)腦Aβ沉積，再過(guò)10-20年才出現(xiàn)神經(jīng)退變和臨床表現(xiàn)？

“在這個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程中，到底發(fā)生了什么，沒(méi)人能回答。簡(jiǎn)言之，就是關(guān)鍵病理?yè)p害因子沒(méi)有找到?！钡捎贏D市場(chǎng)巨大，西方政府和大醫(yī)藥公司無(wú)一不投入重金研發(fā)。Aβ作為AD藥物研發(fā)靶標(biāo)遭遇了“屢戰(zhàn)屢敗、血流不止”的研究困境。鐘春玖說(shuō)，一家國(guó)際大型藥企曾表示，從2005年到2015年的10年間投入了90億美元做研究。這些錢(qián)后來(lái)全部打了水漂，AD新藥研發(fā)成本也急劇飆升。

以整體的哲學(xué)觀念把握疾病發(fā)生規(guī)律

20余年前，鐘春玖開(kāi)始懷疑，Aβ可能并非AD的關(guān)鍵病理?yè)p害因子。認(rèn)識(shí)到Aβ的動(dòng)物模型不能復(fù)制人類(lèi)疾病后，他開(kāi)始探索其他可能。后來(lái)發(fā)現(xiàn)所有AD病例都存在腦葡萄糖代謝，并且腦葡萄糖代謝在AD癥狀發(fā)生十幾年前就已經(jīng)產(chǎn)生。AD患者的腦葡萄糖代謝存在活性顯著下降的三種關(guān)鍵酶，這三種酶存在于三條染色體上，但都擁有一個(gè)共同的輔酶，即TDP（焦磷酸硫胺素）。

鐘春玖在論壇上介紹其研究時(shí)表示，團(tuán)隊(duì)通過(guò)臨床病人和小組模型證明TDP下降是導(dǎo)致腦葡萄糖代謝紊亂的原因，并發(fā)現(xiàn)Aβ過(guò)多、糖尿病、炎癥可以誘發(fā)TPK（硫胺素焦磷酸激酶-1）抑制，繼而導(dǎo)致TDP的減少、Aβ的沉積、腦萎縮等神經(jīng)退變，TPK/TDP是AD的一個(gè)關(guān)鍵致病因素，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)TPK/TDP作為AD關(guān)鍵病因?qū)W因子和治療靶標(biāo)的全鏈條概念驗(yàn)證。后來(lái)，他們利用一款上世紀(jì)50年代合成的藥物開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，2022年3月拿到國(guó)家三期臨床批準(zhǔn)。

鐘春玖認(rèn)為，阿爾茨海默癥的新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，值得被復(fù)雜疾病特別是神經(jīng)退行性疾病的轉(zhuǎn)化研究借鑒?！吧镝t(yī)藥價(jià)值的判斷一定要有量化指標(biāo)，創(chuàng)投在醫(yī)療成果轉(zhuǎn)化時(shí)千萬(wàn)不能拍腦袋?！?/p>

在轉(zhuǎn)化合作中，合作伙伴的選擇也至關(guān)重要?！白鍪乱茸鋈?，一個(gè)項(xiàng)目再好，如果合作伙伴沒(méi)有格局，沒(méi)有社會(huì)責(zé)任，甚至沒(méi)有底線，那么這個(gè)項(xiàng)目十有八九成功不了?！背酥猓茖W(xué)家創(chuàng)業(yè)者必須要有規(guī)范和法制意識(shí)，創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目起步時(shí)，就要聘請(qǐng)法律專(zhuān)業(yè)人士把關(guān)。要注重溝通技巧，科學(xué)研究、商業(yè)化及科普領(lǐng)域的語(yǔ)言體系存在差異，要避免“雞同鴨講”的溝通障礙，同時(shí)向投資人提示風(fēng)險(xiǎn)，讓他們做好充足思想準(zhǔn)備。

“今年我給學(xué)生上課時(shí)也在做科普教育，隨著分子生物學(xué)和蛋白質(zhì)科學(xué)的發(fā)展，疾病發(fā)生的基本規(guī)律似乎被忘記了，醫(yī)學(xué)研究往往去論文里找A蛋白、B蛋白的差異跟疾病的關(guān)聯(lián)，但沒(méi)有把研究納入到疾病發(fā)生的基本規(guī)律中，所以往往能看到有的研究者一輩子發(fā)了幾百篇文章，很多人有二三十個(gè)研究方向?！?/p>

鐘春玖說(shuō)，在未來(lái)的醫(yī)學(xué)教育中，要告訴年輕人和學(xué)生，設(shè)立研究目標(biāo)時(shí)要明確研究所針對(duì)的疾病環(huán)境，是針對(duì)危險(xiǎn)因子，還是病理生理特征。要用整體的哲學(xué)觀念來(lái)打基礎(chǔ)，認(rèn)識(shí)和把握疾病的發(fā)生規(guī)律。這是他在30多年的研究中積累下來(lái)的最有價(jià)值的東西。