一道劃痕，一次手術(shù)，往往會(huì)在我們身上留下永久的印記——疤痕。這是我們身體在損傷面前的一種妥協(xié)：用結(jié)締組織迅速封堵創(chuàng)口，而非恢復(fù)原貌。這種時(shí)候，我們或許都會(huì)羨慕電影里的“金剛狼”——無(wú)論受到多嚴(yán)重的傷害，身體總能迅速愈合，不留一絲痕跡。

擁有組織再生能力的金剛狼（《金剛狼》劇照）

近期，北京生命科學(xué)研究所、北京華大生命科學(xué)研究院及西北農(nóng)林科技大學(xué)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)文，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中成功“喚醒”了一種被進(jìn)化關(guān)閉的再生機(jī)制，讓小鼠本不能再生的外耳創(chuàng)口重新長(zhǎng)出，甚至連軟骨也能完整恢復(fù)。

這是否意味著，我們距離組織的完美再生，又邁進(jìn)了一大步？

01探索之旅：尋找失落的“再生密碼”

自然界充滿了奇妙的多樣性。在爬行類和兩棲類動(dòng)物中，蠑螈堪稱“再生之王”，可以再造四肢、心臟乃至脊髓。

（圖源：Zoological science.(2012).doi:10.2108/zsj.29.293.） 

而在哺乳動(dòng)物中，兔子、山羊、非洲刺毛鼠等物種，在耳朵被穿孔或損傷后，能夠完美地再生出包括軟骨在內(nèi)的所有組織，恢復(fù)如初。

在荷蘭黑帶兔在外耳不同部位打孔31天后，其組織的再生恢復(fù)情況（圖源：J. Exp. Zool.(1980).doi.org/10.1002/jez.1402120211）

然而，其他大多數(shù)哺乳動(dòng)物似乎早已在演化的長(zhǎng)河中丟掉了這項(xiàng)本領(lǐng)，傷口只能以疤痕組織草草收?qǐng)觥Ｆ渲幸舶宋覀冏钍煜さ膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物——小鼠和大鼠，而它們?cè)诩s6500萬(wàn)年前，與兔子擁有共同的祖先。

部分胎盤哺乳動(dòng)物演化樹，其中，標(biāo)示綠色的物種擁有組織再生能力 （圖源：北京生命科學(xué)研究所）

為什么親緣關(guān)系不遠(yuǎn)的物種，在再生能力上會(huì)有如此天壤之別？如果理解了它，我們是否就能重新開啟組織再生的大門？這正是科學(xué)家們想要解開的謎題。

研究團(tuán)隊(duì)選擇“耳朵”作為突破口，這是一個(gè)絕佳的模型。耳朵雖小，“五臟”俱全，包含了皮膚、軟骨、肌肉、脂肪等多種組織，結(jié)構(gòu)復(fù)雜；同時(shí)，它又暴露在體表，便于觀察和操作，不像內(nèi)臟器官那樣難以研究。

小鼠的耳朵（圖源：Pogrebnoj-Alexandroff|Wikimedia Commons）

為了找出兔子“能”而小鼠“不能”的根本原因，研究團(tuán)隊(duì)展開了一場(chǎng)堪稱“細(xì)胞級(jí)”的偵探行動(dòng)。

他們?cè)谕米雍托∈蟮亩渖现圃炝送瑯拥男】讚p傷，通過單細(xì)胞RNA測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組分析等技術(shù)，捕捉到了組織修復(fù)過程中細(xì)胞表達(dá)的細(xì)微差異，最終發(fā)現(xiàn)：一種叫作“視黃酸（Retinoic Acid, RA）”的分子，是激活再生的關(guān)鍵。

視黃酸分子的球棍模型。黑色：碳；白色：氫；紅色：氧。（圖源：Jynto|Wikimedia Commons）

當(dāng)研究人員為外耳打孔的小鼠補(bǔ)充視黃酸時(shí)，它成功引導(dǎo)了細(xì)胞進(jìn)行組織重建。最終，小鼠外耳上包括軟骨在內(nèi)的所有缺失結(jié)構(gòu)都得到了完整再生。相反，抑制兔子體內(nèi)的視黃酸合成，則會(huì)阻礙其本來的再生能力，證實(shí)了其關(guān)鍵作用。

02揭曉謎底：失靈的視黃酸通路

視黃酸是維生素A在體內(nèi)的重要衍生物，它在細(xì)胞發(fā)育、組織修復(fù)中扮演著“信號(hào)司令”的角色。

研究發(fā)現(xiàn)，在兔子耳朵受傷后，其體內(nèi)的視黃酸合成通路會(huì)被迅速激活，產(chǎn)生大量視黃酸來指導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行有序再生。

而在小鼠體內(nèi)，這條通路卻在受傷后異常沉寂。這主要是因?yàn)橐粋€(gè)負(fù)責(zé)合成視黃酸的關(guān)鍵“生產(chǎn)機(jī)器”——名為Aldh1a2的基因——在小鼠受傷后未能被有效啟動(dòng)。

ALDH1A2蛋白結(jié)構(gòu)（圖源：Emw|Wikimedia Commons）

同時(shí)，小鼠體內(nèi)降解視黃酸的通路反而更加活躍。一來一回，導(dǎo)致小鼠傷口處的視黃酸嚴(yán)重短缺，細(xì)胞“群龍無(wú)首”，組織再生自然無(wú)從談起。

無(wú)法組織再生的“一只耳”（《黑貓警長(zhǎng)》劇照）

03喚醒奇跡：重啟再生開關(guān)

為什么小鼠體內(nèi)的Aldh1a2基因在受傷后無(wú)法被正常激活呢？

研究團(tuán)隊(duì)推斷，問題可能不出于基因本身，而在于控制該基因表達(dá)的“開關(guān)”，即特定的DNA調(diào)控序列（增強(qiáng)子）。他們認(rèn)為，小鼠的這部分調(diào)控序列在演化中可能已經(jīng)失去了功能。

將兔子基因中的增強(qiáng)子整合到小鼠的基因組中（圖源：北京生命科學(xué)研究所）

于是，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用基因編輯技術(shù)，將一個(gè)來自兔子的、功能完好的Aldh1a2基因調(diào)控元件，整合到了小鼠的基因組中，使其能夠控制小鼠自身的Aldh1a2基因。

打開aldh1a2基因，可以使小鼠重新激活組織再生能力。（圖源：北京生命科學(xué)研究所）

結(jié)果證實(shí)，在這些經(jīng)過基因改造的小鼠體內(nèi)，來自兔子的調(diào)控元件成功地激活了小鼠自身的Aldh1a2基因。這使得小鼠細(xì)胞能夠自主生產(chǎn)出足夠的視黃酸，從而啟動(dòng)并完成了包括軟骨在內(nèi)的整個(gè)再生過程。

RA信號(hào)通路的激活，恢復(fù)了小鼠耳廓缺失的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，包括軟骨。（圖源：北京生命科學(xué)研究所）

也就是說，哺乳動(dòng)物的再生潛能并未完全消失，它只是被演化“雪藏”了起來。只要找到正確的鑰匙來啟動(dòng)，這個(gè)潛能完全可以被重新喚醒。

04希望之光與漫漫長(zhǎng)路相映

這項(xiàng)由中國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)的研究，無(wú)疑是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一座里程碑。研究不僅揭示了哺乳動(dòng)物再生能力為何在進(jìn)化中被沉默，也展示了如何通過精確的分子調(diào)控，將這一潛能重新喚醒。

當(dāng)然，從修復(fù)小鼠的耳朵到再生人類的復(fù)雜器官，這之間仍有巨大的鴻溝，但這扇被塵封已久的大門已然開啟一角。也許終有一天，我們能真正掌握身體自我重建的“語(yǔ)言”，將傷痕變回完整，將修復(fù)轉(zhuǎn)化為重生。

作者：劉若冰

審核專家：馬潤(rùn)林 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員

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