隨著年齡的增長，骨與骨微環(huán)境在細胞及分子水平發(fā)生了顯著變化，從而導(dǎo)致成骨-破骨偶聯(lián)、成骨-成脂偶聯(lián)以及成骨-成血管/神經(jīng)偶聯(lián)等出現(xiàn)異常，進而導(dǎo)致骨代謝紊亂，誘發(fā)骨質(zhì)疏松、骨折、骨缺損等臨床高發(fā)疾病的發(fā)生與發(fā)展。

2024年4月，中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院高博課題組和上海體育大學(xué)張玲莉課題組在Life Medicine雜志在線發(fā)表了題為Regulatory cellular and molecular networks in the bone microenvironment during aging的綜述，本文系統(tǒng)闡述了在衰老過程中調(diào)控骨微環(huán)境的骨系細胞及其相關(guān)分子網(wǎng)絡(luò)的變化過程，以期通過生物治療手段將治療窗口前移，達到對骨衰老的精準(zhǔn)防治。

衰老是一個多器官、細胞及其微環(huán)境的精細調(diào)控過程，其表現(xiàn)形式從細胞生物學(xué)功能到基因轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)翻譯后修飾等多種改變。其作為一種復(fù)雜的、漸進的、不可避免的退行性疾病，伴隨著受損大分子的積累，并導(dǎo)致器官功能障礙。衰老會導(dǎo)致機體功能受損，并導(dǎo)致許多與增齡相關(guān)的疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、認知障礙、癌癥、動脈粥樣硬化等。

骨組織在結(jié)構(gòu)上主要由外層的皮質(zhì)骨與內(nèi)部的松質(zhì)骨構(gòu)成，皮質(zhì)骨由骨外膜覆蓋、厚而致密，抗壓和抗扭曲能力強，松質(zhì)骨疏松多孔，具有較為活躍的骨代謝與重塑率；組織學(xué)上由骨系細胞及骨基質(zhì)構(gòu)成，骨系細胞包含骨骼干細胞、骨髓間充質(zhì)細胞、成骨細胞、骨細胞以及造血來源的相關(guān)破骨細胞、骨相關(guān)定居巨噬細胞等。衰老導(dǎo)致骨骼干細胞命運轉(zhuǎn)歸及功能障礙，并伴有PGC-1α表達降低和miR-188表達顯著升高等多種分子層面的變化。此外，衰老常伴隨骨骼干細胞向脂肪細胞分化傾斜，而向成骨譜系分化減少。成骨細胞進一步在增齡過程中表現(xiàn)出增殖異常、生物礦化等功能減弱。衰老對細胞內(nèi)環(huán)境具有直接調(diào)控作用，其中，成骨細胞中Rictor下調(diào)可導(dǎo)致ROS水平升高，從而激活下游miR-218的表達。此外，骨細胞的數(shù)量與功能隨著年齡的增長而顯著降低，其軸突的形態(tài)與分泌功能也出現(xiàn)了明顯的異常。

破骨細胞在骨重建過程中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。增齡相關(guān)的骨密度下降及礦化能力減弱與破骨細胞的數(shù)量與功能改變息息相關(guān)。在衰老過程中，破骨細胞不僅作為參與骨吸收過程的關(guān)鍵細胞，其分泌的眾多因子，也可直接輻射并影響到骨微環(huán)境及周圍的細胞。值得注意的是，衰老相關(guān)的骨微環(huán)境紊亂及骨吸收異常，且關(guān)鍵特征之一為破骨細胞的線粒體數(shù)量增加。

本研究對調(diào)控增齡相關(guān)骨代謝紊亂的關(guān)鍵信號通路如BMP/Smads、Wnt/β-catenin、OPG/RANKL/RANK、Cx43/miR21、Nrf2/ARE等進行了系統(tǒng)回顧。其中，BMPs通過結(jié)合細胞膜BMP受體，進而調(diào)控下游Smads-1/5/8，啟動BMP信號傳導(dǎo)；隨后，Smads蛋白被轉(zhuǎn)運到細胞核，通過與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(如Cbfα1、Runx2和osterix)作用從而啟動成骨相關(guān)基因的表達，包括Alp、Sp7、Col1、Ocn等。

Wnt蛋白與細胞表面Fzd結(jié)合，并進一步與受體LRP5/LRP6結(jié)合形成功能性連接受體復(fù)合體，F(xiàn)zd可進一步作用于Dvl，活化后的Dvl蛋白抑制了GSK-3β活性使胞質(zhì)內(nèi)β-catenin含量積聚并移至核內(nèi)，進入細胞核后，β-catenin依次激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括1Lef1、C.D1、Dkk1和Axin2；在增齡過程中，Wnt通路活性降低，上述轉(zhuǎn)錄過程收到顯著抑制 。

RANK通路是促進骨吸收的重要途徑，OPG作為誘餌受體與RANKL發(fā)生競爭性結(jié)合，抑制RANKL與RANK的相互作用。在增齡過程中，骨系細胞RANKL表達水平顯著上調(diào)并伴隨OPG表達水平下調(diào)。此外，骨系細胞衰老刺激Tnfsf11和Gata4過表達，進一步誘導(dǎo)衰老相關(guān)標(biāo)志物的表達并顯著促進RANKL的產(chǎn)生。

在增齡過程中，骨細胞凋亡會降低骨中Cx43的表達，促進HMGB1的釋放，HMGB1激活RAGE和TLR4，并調(diào)節(jié)破骨細胞前體的募集和分化。miR-21位于Cx43的下游，控制骨細胞活力，衰老和骨細胞Cx43的缺失導(dǎo)致miR-21水平降低，導(dǎo)致骨細胞凋亡。

在增齡過程中，Nrf2/ARE信號通路受阻，Nrf2缺乏導(dǎo)致抗氧化酶的表達減少，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，Nrf2/ARE信號通路的活性受損是早衰綜合征的重要驅(qū)動機制。

本文通過系統(tǒng)總結(jié)增齡過程中各種骨系細胞及其微環(huán)境的新認識、新發(fā)現(xiàn)，討論增齡狀態(tài)下骨骼相關(guān)信號通路功能活性的顯著變化，以深入了解關(guān)鍵信號分子在骨系細胞分化和功能中的作用，有助于通過生物治療手段將治療窗口前移，達到對骨衰老的精準(zhǔn)防治。

英文全文鏈接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae019

引用本文：

Lingli Zhang, Zhikun Wang, Yuan Zhang, Rui Ji, Zhiben Li, Jun Zou, Bo Gao, Regulatory cellular and molecular networks in the bone microenvironment during aging, Life Medicine, Volume 3, Issue 3, June 2024, lnae019, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae019