習得性無助（Learned Helplessness, LH）的動物模型是目前較公認的抑郁癥動物模型之一，其理論依據(jù)直接來源于 Beck 的抑郁癥認知理論。習得性無助行為是當人類或動物通過之前的經(jīng)歷，意識到自己無法控制周圍的環(huán)境或可能發(fā)生在自己身上的事，開始以一種消極無助的方式去思考、感受或行動的狀態(tài)。Seligman和 Overmier 等首先將狗暴露于重復不可逃避的電刺激（Inescapable Shock, IS）后，發(fā)現(xiàn)狗表現(xiàn)出“無助”樣的行為，以至將動物放在可以逃避的電刺激環(huán)境中時，該動物也失去了逃避電刺激的能力。

習得性無助是一種經(jīng)典的抑郁癥動物模型，建立這種模型時首先將動物暴露于不可逃避的應激條件中，當這些動物再次暴露于可逃避的應激條件時則不再發(fā)生逃避反應。這種適應不良的行為即是LH。該模型與人類相似的抑郁行為表現(xiàn)為：對水和食物攝取減少；體重下降；減少活動、競爭、玩耍、理毛的時間；睡眠周期改變；降低對獎賞的反應；辨識錯誤率增加等。除了行為學的改變，LH大鼠的HPA軸功能亦發(fā)生改變，不能被地塞米松抑制，這與抑郁患者HPA軸功能亢進表現(xiàn)相一致。這種模型的無助行為還可以被不同的抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)，如三環(huán)類抗郁劑（Tricyclic Antidepressants，TCAs），單胺氧化酶抑制劑（Monoamine Oxidase Inhibitors，MAOIs）和5-HT再攝取抑制劑（Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors，SSRIs）均可改善這種無助行為。該模型的出模率約在50%~75%左右，無外界影響的條件下，該無助行為可持續(xù)5天至兩周。

一、動物分組

對實驗動物隨機分組，分別為正常組和腳底電刺激組。

二、對動物的應激處理

大鼠習得性無助模型

將腳底電刺激組大鼠放入20×10×10cm3電刺激箱內(nèi)，電刺激箱底為銅管穿成的柵欄（1.5cm間隔），給予電刺激（0.8mA，持續(xù)15s，每1min±15s給一次電擊），共20分鐘。正常對照大鼠放入電刺激箱中20分鐘，不接受任何刺激，然后從電刺激箱中將大鼠拿出。

1、動物分組：分為正常組（n=6）和接受LH行為訓練大鼠組（n=22），后者經(jīng)過行為檢測后，又分為NLH大鼠（n=6）和LH大鼠（n=12）。

2、動物模型的制備：第1天上午，將大鼠放入20×10×10cm3籠內(nèi)，籠底為銅管穿成的柵欄（1.5cm間隔）傳送60次隨機的不可逃避的足底電刺激（0.8mA，持續(xù)15s，每1min±15s給一次電擊）。在無可逃避的電擊后48h（第3天）開始進行回避訓練。實驗時使用60×21×30cm3的穿梭箱，其底面由銅管構(gòu)成（1.0cm 間隔），穿梭箱被一塊帶有7×7cm2小門的鋼板隔成兩個相同的箱子。將動物單個的放入穿梭箱的一端，適應環(huán)境5min（只在第一次訓練時進行），然后進行30 次回避訓練（每次之間間隔30s）。每次訓練的最初3s出現(xiàn)一個光信號，允許動物在此期間到達另一端的箱中以回避電擊。若此間無回避反應發(fā)生，則光信號再持續(xù)出現(xiàn) 3s,同時還出現(xiàn)一個0.8mA的足部電擊（持續(xù)3s）。若此間仍無逃避反應發(fā)生，則電擊和光信號立即自動停止，同時將此記作一次逃避失敗。在第3、4、5天上午均進行一次回避訓練，每只大鼠均記錄其逃避失敗次數(shù)。正常大鼠第一天同樣放于籠中1h，但不給予電擊。接下來第3、4、5天接受與實驗組大鼠相同的處理。在第6天上午，所有的大鼠均接受與第一天相同的電刺激20min。如果動物在10秒的電擊中沒有逃避，則記錄為逃避失敗；如果動物在10秒的電擊時間內(nèi)穿到箱子另一側(cè)，則測量平均逃避潛伏期。造模成功的動物，逃避失敗率顯著提高，且平均逃避潛伏期顯著增長。

小鼠習得性無助模型

當鼠暴露于不可避免的厭惡事件或刺激時，就會出現(xiàn)習得性無助。使用穿梭箱，將小鼠放入一個隔室中，并關(guān)閉另一隔室的門。然后，小鼠受到足部電擊，無法逃脫。在這種情況下經(jīng)過幾次演示后，即使小鼠能夠做到，也很難學會避免或逃脫足部電擊。在不可避免地出現(xiàn)厭惡刺激（足部電擊）后，小鼠了解到它無法控制這些呈現(xiàn)（或其環(huán)境）。這會導致普遍的無助行為（習得性無助），即使環(huán)境/突發(fā)事件發(fā)生變化，厭惡刺激不再不可避免，這種行為也會持續(xù)存在。

小鼠在電擊室持續(xù)3天，對照小鼠被放置在電擊室中相同的時間，沒有不可避免的電擊暴露。使用穿梭箱主動回避任務，在第三次訓練后24小時評估LH。在此范例中，將小鼠放置在穿梭箱的一側(cè)并允許探索穿梭箱5分鐘，然后關(guān)閉隔層的門。適應期結(jié)束后，小鼠接受30次不可預測但可逃避的足部電擊試驗，強度為0.3mA，最長持續(xù)時間為24秒，不可預測的電擊間隔為30-60秒。當動物穿梭至另一側(cè)時，則電擊終止。未能穿越到另一側(cè)來終止電擊將導致逃生失敗。由于暴露于LH誘導刺激的小鼠可以在沒有無助的情況下表現(xiàn)出壓力恢復能力，因此還可計算習得性和非習得性無助(NLH)。檢測動物從電擊的一側(cè)穿梭至無電擊的另一側(cè)所需的潛伏期（若動物未穿梭，則記錄為逃避失敗，且以15秒作為逃避潛伏期）。造模成功的動物，逃避失敗率顯著提高，且平均逃避潛伏期顯著增長。

評估參數(shù)

檢測動物從電擊的一側(cè)穿梭至無電擊的另一側(cè)所需的潛伏期（若動物未穿梭，則記錄為逃避失敗，且以15秒作為逃避潛伏期）。造模成功的動物，逃避失敗率顯著提高，且平均逃避潛伏期顯著增長。觀察逃避潛伏期，或者動物逃離厭惡性電擊需要多長時間。對于習得性無助的動物群體來說，逃避潛伏期要高得多。

文獻引用

1.Chourbaji S, Zacher C, Sanchis-Segura C, Dormann C, Vollmayr B, Gass P (2005) Learned helplessness: validity and reliability of depressive-like states in mice. Brain research Brain research protocols 16:70-78.

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3.Seligman ME, Maier SF. Failure to escape traumatic shock. J Exp Psychol. 1967;74:1–9.

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