【編者按】在上海市科學(xué)技術(shù)委員會資助（項目編號：22DZ2304300）下，澎湃新聞聯(lián)合《世界科學(xué)》對獲得國家及上海市科技獎勵的獲獎成果進(jìn)行科普化報道。

本篇報道圍繞2022年度上海市科學(xué)技術(shù)獎自然科學(xué)一等獎項目“脊髓損傷分子病理與修復(fù)機(jī)制”展開。該項目由同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院教授、主任醫(yī)師程黎明主持完成。

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院骨科脊柱神經(jīng)康復(fù)團(tuán)隊

骨頭骨折可以通過打石膏等方式修復(fù)，但若是骨髓中的神經(jīng)組織損傷了呢？

尤其是，負(fù)責(zé)“上傳下達(dá)”的信號“大動脈”——脊髓受傷了呢？只能癱瘓？

國家重點研發(fā)計劃首席科學(xué)家、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命學(xué)部副主任、同濟(jì)大學(xué)脊柱脊髓損傷教育部重點實驗室主任、教授程黎明一直聚焦這一難題的攻關(guān)。

在接受澎湃科技專訪時，他說：“（脊髓損傷）就像路邊的電線桿倒了，把電線桿扶起來很容易，但要把斷了的電線接上，卻要花一番功夫?！彼麕ьI(lǐng)團(tuán)隊，創(chuàng)立了脊柱脊髓損傷全過程康復(fù)新策略及再生康復(fù)新體系。

程黎明主持完成的“脊髓損傷分子病理與修復(fù)機(jī)制”項目此前獲得2022年度上海市科學(xué)技術(shù)獎自然科學(xué)獎一等獎。

他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞極有可能成為脊髓損傷修復(fù)的新靶點。他們通過醫(yī)工交叉，改良了促進(jìn)修復(fù)的材料，并開展了國家衛(wèi)健委批準(zhǔn)的唯一一項人源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究。

病理如“黑箱”，如何找到脊髓損傷修復(fù)的關(guān)鍵靶點？

脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）的再生修復(fù)一直是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點和難點，目前臨床上仍缺乏有效的治療及康復(fù)方法。SCI具有發(fā)病率高、治療費用高、致殘率高、發(fā)病年齡低等特點?！吨袊顾钃p傷者生活質(zhì)量及疾病負(fù)擔(dān)調(diào)研報告2023版》顯示，根據(jù)既往研究數(shù)據(jù)，中國現(xiàn)存脊髓損傷患者374萬人，每年新增脊髓損傷患者約9萬人。

在Cell和STTT雜志上發(fā)表研究論文揭示脊髓損傷分子病理機(jī)制

脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)取決于神經(jīng)環(huán)路的完整性和可塑性，神經(jīng)元軸突的斷裂和神經(jīng)元的死亡會導(dǎo)致神經(jīng)回路功能紊亂，因此，神經(jīng)環(huán)路的可塑性是神經(jīng)功能恢復(fù)的基礎(chǔ)。

然而，脊髓損傷后內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和免疫細(xì)胞被大量激活，病理進(jìn)程異常復(fù)雜，這使得神經(jīng)環(huán)路的重塑異常困難，程黎明說，“包括脊髓在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷通常會導(dǎo)致感覺、運動和自主神經(jīng)功能的永久性損害，目前為止仍沒有有效的治療方法，SCI的病理機(jī)制猶如一個‘黑箱’，至今仍不完全清楚。”此外，不同類型細(xì)胞在SCI中的作用，如免疫細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等，也存在爭議。

程黎明表示，既往大量研究表明其治療難點在于如何改善損傷區(qū)的微環(huán)境，從而實現(xiàn)神經(jīng)再生和功能重塑。“且目前關(guān)于脊髓損傷后損傷微環(huán)境的知識也相當(dāng)有限，詳細(xì)了解這些過程可能有助于開發(fā)針對不同病理過程的最優(yōu)治療方法?！?/p>

依托“脊柱脊髓損傷再生修復(fù)”教育部重點實驗室，在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金國際（地區(qū)）合作項目的支持下，程黎明開始了他的研究。

近年研究發(fā)現(xiàn)，中間神經(jīng)元可能為近端和遠(yuǎn)端神經(jīng)元提供橋梁并形成新的神經(jīng)環(huán)路，已成為脊髓損傷修復(fù)的研究重點。而這些關(guān)鍵的中間神經(jīng)元可能來自脊髓原始中間神經(jīng)元、移植的干細(xì)胞，或內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞分化出來的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

程黎明帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊對雄性和雌性成年小鼠，在損傷后不同時間點未受傷和受傷的脊髓組織進(jìn)行了群體測序（39個組織樣本）和單細(xì)胞測序（59558個細(xì)胞）綜合分析。數(shù)據(jù)揭示了發(fā)生在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等脊髓組織主要細(xì)胞類型的大多數(shù)分子病理動態(tài)變化。

研究數(shù)據(jù)表明：小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在未受傷的脊髓中似乎已有多種亞型，這些亞型在損傷后迅速發(fā)生表型轉(zhuǎn)變。而小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有兩個階段：第一階段在損傷早期激活，7天后有所恢復(fù)；第二階段在損傷后 14 天再次激活，這與神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷相吻合。有趣的是，雖然其他很多細(xì)胞類型的變化往往會最終恢復(fù)到未受傷狀態(tài)，但小膠質(zhì)細(xì)胞似乎會永久地切換到不同的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，從而導(dǎo)致脊髓免疫微環(huán)境發(fā)生更長期的變化。

同時，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠脊髓損傷后，也檢測到具有促進(jìn)新生小鼠再生的，小膠質(zhì)細(xì)胞特征的小膠質(zhì)細(xì)胞亞類，但與新生小鼠相比，其基因表達(dá)存在細(xì)微差異。改變這些細(xì)微差異或許有助于脊髓修復(fù)。

“這也就意味著，也許小膠質(zhì)細(xì)胞極有可能成為脊髓損傷修復(fù)的新靶點?！背汤杳髡f道。

程黎明教授

尋找點亮“生命之樹”的方法

問題的另一個關(guān)鍵是如何點亮這些關(guān)鍵細(xì)胞，以促進(jìn)神經(jīng)元的再生和恢復(fù)。

找到合適的點亮細(xì)胞的材料很重要。程黎明解釋：“就像電影《阿凡達(dá)》里的‘生命之樹’，死去的生物與其相連，能獲得新生，我們就在找這樣的材料。”

在“醫(yī)工交叉”的大背景下，程黎明找到了同濟(jì)大學(xué)納米生物醫(yī)藥專家，合作研發(fā)了一種可生物降解，能調(diào)節(jié)損傷區(qū)免疫細(xì)胞分型，抑制炎癥反應(yīng)的層狀雙氫氧化物（LDH）納米材料——LDH-NT3。

具體來說，該材料具有神經(jīng)免疫雙調(diào)控功能，可顯著促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的遷移、神經(jīng)分化，激活L-Ca2+通道并誘導(dǎo)產(chǎn)生動作電位。研究團(tuán)隊提出一種脊髓修復(fù)策略：利用該材料激活特定靶點TGFBR2，并協(xié)同調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞。

研究人員將LDH負(fù)載神經(jīng)營養(yǎng)因子NT3后，形成納米復(fù)合體系LDH-NT3，并將其移植于小鼠的脊髓損傷區(qū)域，在損傷區(qū)可見新生的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和功能神經(jīng)元，脊髓損傷小鼠的行為學(xué)和電生理評價顯著提高。程黎明表示，“LDH材料本來就具有促進(jìn)神經(jīng)再生的作用，而我們又將其改良，形成了更優(yōu)良的LDH-NT3材料，結(jié)果顯示，新材料對小鼠的脊髓損傷修復(fù)效果比LDH更好?！?/p>

“我們還在做一系列準(zhǔn)備工作。我不知道哪天能讓這項成果走向臨床，也許很快，也許要奮斗一生。但做科研就是這樣?！背汤杳髡f道。

程黎明教授指導(dǎo)脊髓損傷患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練

2022年10月，程黎明與兩位脊髓移植患者進(jìn)行了面對面談話。他們參與了程黎明主導(dǎo)、國家衛(wèi)生健康委員會批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床試驗項目——人源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷安全性與初步有效性評價臨床研究，該項目是截至成稿時國家衛(wèi)健委批準(zhǔn)的唯一一項人源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究。兩位受試者在經(jīng)過康復(fù)治療，以及干細(xì)胞治療后，脊髓恢復(fù)情況得到好轉(zhuǎn)。

“知識的海洋無窮無盡。我和我的團(tuán)隊能發(fā)現(xiàn)脊髓治療的一點奧秘已經(jīng)很幸運了。作為一名臨床醫(yī)生，滿足還未滿足的臨床需求是我最大的心愿，所以未來我的工作重點將繼續(xù)聚焦相關(guān)基礎(chǔ)研究，并加快實現(xiàn)已有成果的臨床轉(zhuǎn)化。”程黎明說道。