血清素是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可影響多種行為和認知功能。盡管如此，血清素是如何通過全腦投射和各種受體引起這些影響的尚不清楚。

基于此，2024年5月16日日本沖繩科學技術(shù)大學院大學Kenji Doya研究團隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Optogenetic activation of dorsal raphe serotonin neurons induces brain-wide activation”揭示了光遺傳激活中縫背側(cè)血清素能神經(jīng)元誘導(dǎo)全腦激活。

在這里，作者使用功能磁共振成像檢測了雄性小鼠大腦中縫背核（DRN）中血清素能神經(jīng)元對光遺傳刺激的全腦反應(yīng)。DRN血清素神經(jīng)元的短暫激活引起了全腦范圍的激活，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層、紋狀體和腹側(cè)被蓋區(qū)。異氟醚麻醉下的刺激降低了包括海馬復(fù)合體在內(nèi)的全腦激活。其中5-HT1受體的重量增強?？傊@些結(jié)果提供了對DR 5-羥色胺能系統(tǒng)的見解。

圖一 光功能磁共振成像實驗裝置

作者首先采用光遺傳功能磁共振成像闡明全腦5-羥色胺能投射的影響，結(jié)合光遺傳刺激中縫背核（DRN）5-羥色胺能神經(jīng)元的方法和使用功能MRI測量全腦活動。作者們使用Tph2-ChR2（C128S）轉(zhuǎn)基因小鼠，該小鼠選擇性地在5-羥色胺神經(jīng)元中表達ChR2。使用11.7 T MRI記錄除嗅球和后小腦外的全腦BOLD信號進行高信噪比記錄。在功能磁共振成像實驗后，動物在獎勵等待任務(wù)中進行測試，以表明光遺傳刺激的有效性。在ON/OFF塊設(shè)計方案中測量了DRN血清素神經(jīng)元在光遺傳刺激下的BOLD反應(yīng)。光刺激增加了DRN中的BOLD信號，重復(fù)刺激后有反應(yīng)減少的趨勢。目前的研究使用的Tph2-ChR2（C128S）轉(zhuǎn)基因小鼠，開始時用藍光脈沖，結(jié)束時用黃色光連續(xù)激活，該實驗沒有使用麻醉劑。

圖二 BOLD對DRN中血清素神經(jīng)元的光遺傳刺激的反應(yīng)

對轉(zhuǎn)基因組動物的藍色和黃色刺激光激活的BOLD反應(yīng)進行的一般線性模型(GLM)組分析顯示，BOLD反應(yīng)在全腦范圍內(nèi)增加。根據(jù)Allen小鼠大腦圖譜，作者選擇了基底神經(jīng)節(jié)的組成部分，如尾狀殼核（CPu）、伏隔核（NAc）和蒼白球（GP）。此外，還選擇了其他皮層下區(qū)域，包括終紋床核（BST）、海馬和外側(cè)韁核（LHb）。vRSC、V1、DG和CA1的BOLD反應(yīng)沒有顯著升高。在第1階段后的一周，在與第1階段相同的刺激參數(shù)下進行了另一個階段。BOLD的反應(yīng)模式與第1階段相似。通過提取區(qū)域BOLD信號，作者進一步檢測了峰值振幅和峰值時間響應(yīng)的區(qū)域差異，其中VTA、SNr和FP的響應(yīng)最大。在藍光刺激下，第1和第2階段BOLD反應(yīng)的振幅和時間顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明，作者對DRN的光刺激誘導(dǎo)了DRN 5-羥色胺能神經(jīng)元的一致激活，從而在多個皮層和皮層下區(qū)域引起了不同的時空反應(yīng)。

圖三 麻醉狀態(tài)和清醒狀態(tài)下BOLD反應(yīng)的比較

為了測試這種差異是由于麻醉引起的可能性，作者比較了同一動物在麻醉和清醒狀態(tài)下BOLD對DRN血清素刺激的反應(yīng)。在1%異氟醚麻醉下采用相同的ON/OFF刺激方案，還在第二天的清醒狀態(tài)下進行了另一次ON/OFF刺激階段。在麻醉下，觀察到整個皮質(zhì)區(qū)域的BOLD反應(yīng)大多為陰性，而DRN中的BOLD信號仍為陽性。然后，作者對比了麻醉狀態(tài)和清醒狀態(tài)下的區(qū)域beta值。在麻醉狀態(tài)下，多個區(qū)域，如ACC、dRSC、vRSC、DG和CA1顯示負的beta值，與清醒狀態(tài)下明顯不同。進一步發(fā)現(xiàn)，在麻醉狀態(tài)和清醒狀態(tài)之間，這些區(qū)域的BOLD峰值有明顯差異。作者的研究結(jié)果表明全身麻醉通過DR血清素光激活誘導(dǎo)BOLD陰性反應(yīng)。

總結(jié)：

研究者首次在清醒動物中通過Opto-fMRI報道了DRN血清素激活的全腦反應(yīng)，還顯示了血清素系統(tǒng)在清醒和麻醉狀態(tài)下的不同調(diào)節(jié)。首先，DRN 5-羥色胺能激活可在清醒狀態(tài)下引起全腦范圍內(nèi)的BOLD陽性反應(yīng)。第二，全身麻醉下DRN 5-羥色胺能激活導(dǎo)致全腦BOLD陰性反應(yīng)。進一步表明，DRN 5-羥色胺激活的BOLD信號的全腦譜與DRN 5-羥色胺能投射的密度和5-HT受體的表達譜相關(guān)。還需要進一步的研究來了解其對全腦動態(tài)的復(fù)雜調(diào)節(jié)?？傊?，研究者的發(fā)現(xiàn)揭示了理解血清素能控制全腦動態(tài)和功能的理論基礎(chǔ)。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48489-6

找實驗方法，上腦聲常談。