血管衰老作為人體所有器官功能不可或缺的組成部分，是引起人體各器官系統(tǒng)衰老的重要生理病理基礎(chǔ)，也是老年人多種慢病共同的發(fā)病機(jī)制。中國(guó)是世界上老齡人口最多的國(guó)家，在預(yù)防和管理這些老年相關(guān)疾病方面面臨著日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，2023年7月1日，中國(guó)衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（Aging Biomarker Consortium，ABC）召集血管衰老相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜艺匍_(kāi)學(xué)術(shù)研討會(huì)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和國(guó)內(nèi)外同行研究基礎(chǔ)，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和中國(guó)專(zhuān)家的意見(jiàn)和獨(dú)特視角形成專(zhuān)家共識(shí)。該共識(shí)對(duì)與血管衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行了全面評(píng)估，并提出了一個(gè)系統(tǒng)框架，將生物標(biāo)志物分為三個(gè)維度：功能特征、結(jié)構(gòu)特征和體液標(biāo)志物。在每個(gè)維度中，專(zhuān)家小組推薦了與臨床最相關(guān)的血管衰老標(biāo)志物。在功能特征方面重點(diǎn)推薦了反映血管僵硬度和內(nèi)皮功能的生物標(biāo)記物；結(jié)構(gòu)特征重點(diǎn)納入了反映血管結(jié)構(gòu)以及微血管結(jié)構(gòu)和分布的指標(biāo)；體液標(biāo)志物重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了促炎因子。本專(zhuān)家共識(shí)旨在為評(píng)估血管衰老程度和開(kāi)展與血管衰老相關(guān)的研究奠定基礎(chǔ)，以期評(píng)估個(gè)體血管衰老程度（現(xiàn)在有多老）、血管衰老速度（衰老有多快）和預(yù)測(cè)血管衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)（距離疾病有多遠(yuǎn)）等臨床問(wèn)題，最終目的是改善中國(guó)乃至全球老年人的血管健康狀況。近日，該專(zhuān)家共識(shí)以“A framework of biomarkers for vascular aging: A consensus statement by the Aging Biomarker Consortium”為題發(fā)表于Life Medicine。

英國(guó)著名醫(yī)生Thomas Sydenham（1624-1689）曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：“人與血管共老”。這位著名醫(yī)學(xué)教科書(shū)《醫(yī)學(xué)觀察》（Observationes Medicae）的作者的這句意味深長(zhǎng)的話，即使在四個(gè)世紀(jì)后的今天仍能引起人們的共鳴。這促使我們追問(wèn)我們的動(dòng)脈以及整個(gè)脈管系統(tǒng)的真實(shí)年齡。盡管已經(jīng)積累了大量的生物學(xué)數(shù)據(jù)，但我們?nèi)匀蝗狈?duì)血管衰老生物標(biāo)志物的全面系統(tǒng)評(píng)估。為此，我們也一直在揭示最有效的血管衰老評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的道路上不斷探索。

血管是一個(gè)高度異質(zhì)化的器官，包括動(dòng)脈、微血管、靜脈以及特化血管如肝血竇、血腦屏障血管、肺泡氣血屏障和氣體交換毛細(xì)血管等。其中動(dòng)脈運(yùn)輸攜帶氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的血液，經(jīng)由不同組織內(nèi)微血管進(jìn)行物質(zhì)交換后，通過(guò)靜脈血液帶走組織細(xì)胞中的廢物（如二氧化碳和其它代謝廢物），后者最終通過(guò)肺部和腎臟等排出體外。從結(jié)構(gòu)上看，大動(dòng)脈和大靜脈血管呈三層結(jié)構(gòu)，包括外膜、中膜和內(nèi)膜。相比之下，微血管通常由粘附在基底膜上的均勻單層內(nèi)皮細(xì)胞組成，有利于組織有效供氧以及血液和組織之間的物質(zhì)交換。

血管衰老是指血管隨增齡而發(fā)生的形態(tài)和功能的變化過(guò)程，其中大動(dòng)脈衰老在功能上主要表現(xiàn)為血管僵硬度增加、對(duì)血管活性因子反應(yīng)敏感性改變、血管新生能力降低，炎癥因子分泌增加等；在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為內(nèi)中膜厚度增厚、彈性纖維斷裂且排列無(wú)序、膠原纖維沉積增加和血管平滑肌細(xì)胞排列紊亂等。在體液層面，體液標(biāo)志物因其方便獲取、無(wú)創(chuàng)（尿液）或微創(chuàng)（血液）的特性，可為臨床評(píng)估血管衰老提供寶貴的參考。

血管是人體器官的重要組成成分，對(duì)人體器官的正常運(yùn)作起著至關(guān)重要的作用，血管衰老是引起人體各器官系統(tǒng)衰老的重要生理病理基礎(chǔ)，是老年人多種慢病共同的發(fā)病機(jī)制。特別值得關(guān)注的是，血管衰老是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一。根據(jù)中國(guó)2020年第七次人口普查，我國(guó)60歲及以上人口有2.64億，占總?cè)丝诘?8.7%，其中65歲及以上人口占總?cè)丝诘?3.5%，人口老齡化帶來(lái)的挑戰(zhàn)進(jìn)一步加劇。在這種情況下，早期發(fā)現(xiàn)血管衰老，應(yīng)用正確的方法延緩和控制其進(jìn)展，對(duì)老年慢病防控，應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的人口老齡化問(wèn)題具有重要意義。

2023年7月1日，中國(guó)衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（Aging Biomarker Consortium，ABC）召集血管衰老相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以谌A中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院召開(kāi)血管衰老標(biāo)志物專(zhuān)家共識(shí)審定會(huì)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和國(guó)內(nèi)外同行研究基礎(chǔ)，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及各位專(zhuān)家立足于國(guó)際化視野及中國(guó)專(zhuān)家的獨(dú)特性視角，形成血管衰老生物標(biāo)志物的專(zhuān)家共識(shí)，推薦可反映血管衰老的生物標(biāo)志物，以期評(píng)估個(gè)體血管衰老程度（現(xiàn)在有多老）、血管衰老速度（衰老有多快）和預(yù)測(cè)血管衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)（距離疾病有多遠(yuǎn)）等臨床問(wèn)題。

二、標(biāo)志物推薦方法學(xué)

文獻(xiàn)檢索是針對(duì)2023年7月前發(fā)表的研究，并在MEDLINE、PubMed、Cochrane圖書(shū)館和其它與本共識(shí)相關(guān)的選定數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行索引。關(guān)于所使用的具體搜索詞，讀者可參閱在線補(bǔ)充數(shù)據(jù)資料，其中包含了最終的證據(jù)表，總結(jié)了共識(shí)編寫(xiě)小組制定建議所使用的證據(jù)。為啟動(dòng)這一過(guò)程，ABC的成員首先通過(guò)在線合作，根據(jù)現(xiàn)有的出版物和ABC成員的研究，確定了與血管衰老的生物標(biāo)志物有關(guān)的關(guān)鍵問(wèn)題清單。進(jìn)而，通過(guò)在2023年7月1日舉辦血管衰老標(biāo)志物專(zhuān)家共識(shí)審定會(huì)（武漢·2023），對(duì)確定的生物標(biāo)志物進(jìn)行了進(jìn)一步討論，并達(dá)成共識(shí)。所有的建議都經(jīng)過(guò)ABC成員的充分審查和討論，以便為這個(gè)共識(shí)提供更為全面的觀點(diǎn)和考慮。

本共識(shí)對(duì)推薦級(jí)別和證據(jù)水平的表述沿用國(guó)際通用的方式，詳見(jiàn)表1。

表1 證據(jù)水平和推薦級(jí)別的分類(lèi)及定義

三、血管衰老生志物的分類(lèi)及臨床應(yīng)用

血管衰老涉及從分子、細(xì)胞、器官到系統(tǒng)的多個(gè)層面的廣泛變化。血管衰老標(biāo)志物則是指能夠準(zhǔn)確反映“生物學(xué)年齡”、“血管結(jié)構(gòu)”和“血管功能”的定性及定量標(biāo)志物，可以用來(lái)判斷血管衰老程度、評(píng)估衰老干預(yù)效果。鑒于血管結(jié)構(gòu)和功能隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸退化，通常需要進(jìn)行縱向研究來(lái)證實(shí)這些變化。在此類(lèi)研究中，無(wú)創(chuàng)和微創(chuàng)測(cè)量以及體液檢測(cè)（血液、尿液等）尤其受到青睞。此外，方法的靈敏度、便捷性、成本，以及能否有效反映血管衰老的某個(gè)層面的主要變化，也是遴選的重要考慮因素。本共識(shí)建議從血管功能特征、結(jié)構(gòu)特征和體液標(biāo)志物三個(gè)維度篩選血管衰老標(biāo)志物，以加強(qiáng)臨床實(shí)踐和后續(xù)的研究工作（圖1）。

圖1 血管衰老生物標(biāo)志物遴選體系

（一）血管衰老的功能特征和檢測(cè)

血管衰老在功能上主要表現(xiàn)為僵硬度增加、對(duì)血管舒張因子和收縮因子反應(yīng)的敏感性異常，分別對(duì)應(yīng)著血管僵硬度增加和血管內(nèi)皮功能異常。同時(shí)，血管衰老還伴隨著微血管運(yùn)輸與交換功能的降低。

1、血管僵硬度增加

1.1 脈搏波傳播速度

臨床上檢測(cè)血管僵硬度的最常用方法是測(cè)量脈搏波傳播速度（pulse wave velocity，PWV）。PWV指心臟每次搏動(dòng)射血產(chǎn)生的沿大動(dòng)脈壁傳播的壓力波傳導(dǎo)速度，即通過(guò)血管僵硬度檢測(cè)儀記錄和測(cè)量血管兩處不同部位的血壓和直徑等生理數(shù)據(jù)變化曲線的時(shí)間差（?T）及兩處血管之間的距離（?L），從而計(jì)算得出（PWV=?L/?T）。臨床上，頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈之間的PWV（carotid-femoral PWV，cfPWV）是評(píng)價(jià)血管僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn)；臨床上因操作便捷，常檢測(cè)上臂-腳踝之間的肱踝PWV（brachial-ankle PWV，baPWV）作為替代的方法。cfPWV和baPWV反映的是動(dòng)脈樹(shù)不同節(jié)段的大、中動(dòng)脈的僵硬程度，并隨增齡而增加。一項(xiàng)美國(guó)146位社區(qū)志愿者（96男50女）的cfPWV檢測(cè)顯示從21歲到95歲，cfPWV可從480cm/s左右增加到1050cm/s左右，約120%的增幅；另一項(xiàng)中國(guó)的人群研究顯示524位鄉(xiāng)村志愿者的cfPWV從出生到90歲可從550cm/s左右增加到990cm/s左右，約80%的增幅；多項(xiàng)研究顯示，baPWV從20歲到70歲，baPWV可從1200cm/s左右增加到1500cm/s左右，約25%的增幅。PWV的增加與多種心腦血管疾病、慢性腎病和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加緊密相關(guān)。對(duì)年齡、性別和危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，PWV每增加1m/s，心血管事件和全因死亡可分別增加14%和15%，PWV是心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。同時(shí)，PWV與高血壓之間存在著互相促進(jìn)的正反饋效應(yīng)，加劇因高血壓導(dǎo)致的各種心腦血管疾病。

此外，PWV也可通過(guò)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）進(jìn)行測(cè)評(píng)。相位對(duì)比（phase-contrast，PC）序列是常用的用于量化PWV的MRI序列。PC序列允許在1~3個(gè)空間維度進(jìn)行速度編特征碼。四維血流（four-dimensional flow，4D-FLOW）MRI是一種先進(jìn)的成像技術(shù)，可以更全面地可視化心臟和血管結(jié)構(gòu)及功能。4D-FLOW MRI的第四個(gè)維度是運(yùn)動(dòng)，即一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)的血液流動(dòng)狀態(tài)，使臨床醫(yī)生能夠更好地觀察流入心血管系統(tǒng)的血流，明確需要密切關(guān)注或隨訪的區(qū)域。4D-FLOW MRI除能提供PWV參數(shù)，還可以計(jì)算血流量、流速、血管壁切應(yīng)力、壓力階差和能量損失、血流組分等指標(biāo)。但4D-FLOW MRI的主要缺點(diǎn)是時(shí)間分辨率較低，掃描時(shí)間長(zhǎng)，以及需要特定軟件進(jìn)行后處理，目前尚未完全轉(zhuǎn)化為臨床常規(guī)使用的MRI序列。

多項(xiàng)基于二維相位對(duì)比（two-dimensional-PC，2D-PC）MRI的研究提示，主動(dòng)脈PWV隨年齡增加而增加，年齡對(duì)主動(dòng)脈各區(qū)域的僵硬度影響不同。但主動(dòng)脈PWV增加最顯著的區(qū)域在各項(xiàng)研究結(jié)果中尚存爭(zhēng)議。大型前瞻性橫斷面隊(duì)列多種族AS研究（multi-ethnic study of atherosclerosis，MESA）中，45~54歲的參與者主動(dòng)脈弓部PWV的增加較54歲以上的參與者更顯著。一項(xiàng)使用4D-FLOW MRI的研究表明，與遠(yuǎn)端降主動(dòng)脈相比，近端主動(dòng)脈區(qū)域PWV的年齡相關(guān)差異更大。而另一項(xiàng)使用PC-MRI研究則表明，在遠(yuǎn)端主動(dòng)脈中觀察到與年齡相關(guān)的PWV增加最明顯，而在主動(dòng)脈弓中最小，推測(cè)這可能是為應(yīng)對(duì)動(dòng)脈硬化而出現(xiàn)的容量代償。

1.2 心踝血管指數(shù)

血管的僵硬度也可以通過(guò)心踝血管指數(shù)（cardio-ankle vascular index，CAVI）來(lái)評(píng)價(jià)。不同于PWV在測(cè)定時(shí)一定程度上受血壓的影響并且可以通過(guò)選擇特定檢測(cè)位點(diǎn)來(lái)反映動(dòng)脈樹(shù)不同節(jié)段的僵硬度，CAVI是一項(xiàng)不依賴(lài)血壓的動(dòng)脈硬化評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)心電圖、心音圖、踝動(dòng)脈脈搏波形、肱動(dòng)脈脈搏波形記錄并計(jì)算求得，用于測(cè)量從心臟到腳踝之間的大動(dòng)脈僵硬度的量化指標(biāo)，數(shù)值愈大，表示血管僵硬度越大。CAVI<8.0為正常范圍，8.0-9.0為臨界區(qū)域，而CAVI>9.0提示有動(dòng)脈硬化的可能。

CAVI與年齡有很好的相關(guān)性，平均每10年增加0.5，男性在所有年齡的平均CAVI均高于女性大約0.2，是反映降主動(dòng)脈、股動(dòng)脈和踝動(dòng)脈整體僵硬度的可靠指標(biāo)。與CAVI<9的群組相比，CAVI>10的群組的冠心病和腦卒中等血管疾病的累計(jì)發(fā)病率增加了2.25倍，并且其與代謝性疾病和動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）相關(guān)性?xún)?yōu)于baPWV。

1.3 血管僵硬度的血壓指標(biāo)

踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）是通過(guò)測(cè)量踝部脛后動(dòng)脈或脛前動(dòng)脈和臂部肱動(dòng)脈的收縮壓，并計(jì)算得到的踝部動(dòng)脈壓和肱動(dòng)脈壓之間的比值，正常人靜息時(shí)踝肱指數(shù)的范圍為0.9-1.3。因下肢動(dòng)脈壓通常高于上肢，所以正常人休息時(shí)踝肱指數(shù)通常大于1.0，低于0.9提示有不同程度的下肢動(dòng)脈狹窄甚至閉塞的外周動(dòng)脈疾病，患者可能面臨跛行、步行障礙甚至截肢的風(fēng)險(xiǎn)。ABI不僅是評(píng)估下肢動(dòng)脈硬化和結(jié)局的檢測(cè)方法，也是心腦血管并發(fā)病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。與ABI正常的人相比，ABI小于0.90的人的心血管事件、心血管死亡率和全因死亡率明顯較高，并且與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。此外，主動(dòng)脈等大動(dòng)脈管壁鈣化和硬化，或者頭臂干和鎖骨下動(dòng)脈的狹窄可導(dǎo)致ABI值升高，ABI>1.4同樣也是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。正因?yàn)锳BI的異常反映的是踝動(dòng)脈和肱動(dòng)脈之間大、中動(dòng)脈的堵塞情況，患者ABI的異常通常會(huì)影響baPWV的測(cè)量，因此臨床上測(cè)量baPWV時(shí)通常也同時(shí)測(cè)量ABI，ABI聯(lián)合baPWV是評(píng)估血管僵硬度和預(yù)測(cè)老年人群全因死亡的重要指標(biāo)。

血管僵硬度還可以通過(guò)脈壓（pulse pressure，PP）以及估算的PWV（estimated PWV，ePWV）等參數(shù)來(lái)反映。

脈壓為收縮壓與舒張壓的差值，反映的是大動(dòng)脈的僵硬程度。正常40歲左右成人平均脈壓大約在40mmHg左右，并隨增齡至71-75歲，脈壓可逐漸增加到60mmHg左右。此外，包括AS在內(nèi)的多種病理性因素也可導(dǎo)致脈壓的增高。脈壓增高是中年以后導(dǎo)致血管衰老的主要脈動(dòng)力量。與正常人相比，脈壓增高的人群具有更高的冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且全因死亡率顯著增高，尤其是脈壓大于80mmHg的人群。弗明漢心臟研究（Framingham Heart Study，F(xiàn)HS）顯示，脈壓每增大10mmHg，冠心病風(fēng)險(xiǎn)平均增加23%；脈壓每增大16mmHg，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)平均增加55%。

ePWV是一種通過(guò)年齡和血壓運(yùn)算得到的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，計(jì)算公式為：ePWV=9.587?0.402×年齡+4.560×10?3×年齡2?2.621×10?5×年齡2×MBP+3.176×10?3×年齡×MBP?1.832×10?2×MBP，其中平均血壓MBP=收縮壓+0.4×（舒張壓-收縮壓）。ePWV與cfPWV結(jié)果具有良好的一致性，并且ePWV與復(fù)合心血管終點(diǎn)事件相關(guān)并獨(dú)立于冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)（systematic coronary risk evaluation，SCORE）評(píng)分和弗明漢危險(xiǎn)評(píng)分（Framingham risk score，F(xiàn)RS）。Vlachopoulos等（2019）對(duì)收縮壓干預(yù)試驗(yàn)（systolic blood pressure intervention trial，SPRINT）研究數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析發(fā)現(xiàn)，ePWV對(duì)SPRINT研究人群心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生具有預(yù)測(cè)作用，且同樣獨(dú)立于FRS，提示ePWV與血管僵硬度間可能存在一定復(fù)雜聯(lián)系，可協(xié)助用于臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.4 極速超聲成像PWV

極速超聲成像PWV（ultrafast ultrasound imaging PWV，ufPWV）是近年來(lái)建立和發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)基于超聲極速成像測(cè)量PWV的新技術(shù)。該技術(shù)利用超快速的瞬時(shí)拍照手段實(shí)時(shí)記錄頸動(dòng)脈內(nèi)膜面在脈搏波通過(guò)瞬時(shí)的位移軌跡并進(jìn)行細(xì)致的運(yùn)算，直接測(cè)得一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)收縮期起始時(shí)及收縮期結(jié)束時(shí)的兩個(gè)時(shí)相的頸動(dòng)脈ufPWV，是目前極速超聲成像技術(shù)臨床應(yīng)用的重要分支之一。該技術(shù)圖像采集幀頻可達(dá)10000幀/秒，比目前可用的傳統(tǒng)超聲診斷設(shè)備成像速度快100倍，超高的時(shí)間分辨率使得測(cè)量動(dòng)脈局部脈搏波的速度成為可能。

國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)應(yīng)用ufPWV能夠準(zhǔn)確定量評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈血管的局部彈性，從而早期發(fā)現(xiàn)和定量評(píng)估AS，有效預(yù)測(cè)高血壓、糖尿病及腦卒中等慢性病發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究首次建立了中國(guó)漢族成人頸動(dòng)脈ufPWV的規(guī)范檢測(cè)方法和正常參考值。同時(shí)，ufPWV的技術(shù)也存在一定的局限性。由于脈搏波波長(zhǎng)大，動(dòng)脈斑塊會(huì)影響脈搏波的傳播，ufPWV在有斑塊的頸動(dòng)脈中的測(cè)量成功率相對(duì)較低。

1.5 動(dòng)脈應(yīng)變和順應(yīng)性降低

評(píng)估動(dòng)脈僵硬程度的另一個(gè)方法是量化動(dòng)脈應(yīng)變（strain），即彈性動(dòng)脈壁因血流壓力或脈沖而產(chǎn)生的形變量，動(dòng)脈應(yīng)變與脈壓的比值可用于量化彈性動(dòng)脈順應(yīng)性（distensibility）。目前對(duì)動(dòng)脈應(yīng)變的影像學(xué)研究主要聚焦于主動(dòng)脈。動(dòng)脈軸向應(yīng)變通過(guò)計(jì)算一個(gè)心動(dòng)周期中動(dòng)脈直徑或橫截面積的相對(duì)變化得到，縱向應(yīng)變通過(guò)評(píng)估主動(dòng)脈收縮期和舒張期長(zhǎng)度的相對(duì)改變獲得。動(dòng)脈應(yīng)變率與動(dòng)脈僵硬度和PWV成反比。

目前多數(shù)研究通過(guò)MRI電影序列（cine-MRI）進(jìn)行動(dòng)脈應(yīng)變?cè)u(píng)估，少數(shù)研究通過(guò)PC-MRI或結(jié)合回顧性心電門(mén)控的計(jì)算機(jī)體層掃描（computed tomography，CT）進(jìn)行評(píng)估。在評(píng)估軸向應(yīng)變時(shí)，PC-MRI分辨率較低，不能準(zhǔn)確識(shí)別主動(dòng)脈邊界，可重復(fù)性較cine-MRI低，而CT也很少用于軸向應(yīng)變的評(píng)估。然而，cine-MRI、PC-MRI和CT評(píng)估動(dòng)脈縱向應(yīng)變的觀察者內(nèi)或觀察者間一致性均較高。采用上述影像學(xué)方法的研究表明，人類(lèi)主動(dòng)脈軸向和縱向應(yīng)變量均與年齡成反比，并且存在部位和性別差異。升主動(dòng)脈應(yīng)變值較降主動(dòng)脈高，女性主動(dòng)脈近端的縱向應(yīng)變大于男性。但是，目前尚缺乏對(duì)主動(dòng)脈之外的彈性動(dòng)脈進(jìn)行年齡相關(guān)的應(yīng)變率評(píng)估研究。

2、血管內(nèi)皮功能異常

血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cells，VECs）感知并應(yīng)對(duì)來(lái)自血液系統(tǒng)的刺激，通過(guò)合成和分泌多種血管活性物質(zhì)，包括血管舒張劑一氧化氮（nitric oxide）及前列腺素（prostaglandin）和血管收縮劑血管緊張素II（angiotensin II）及內(nèi)皮素1（endothelin 1）等，調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的收縮和舒張功能，調(diào)控血壓以及血管炎癥反應(yīng)等。內(nèi)皮衰老可導(dǎo)致內(nèi)皮依賴(lài)型血管舒張功能、血管生成和屏障功能的受損等一系列內(nèi)皮功能異常，是包括AS在內(nèi)的各種心血管及代謝性疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

臨床上最常用的血管內(nèi)皮功能檢測(cè)是通過(guò)超聲測(cè)量在受到切應(yīng)力的作用下激活血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮引起的肱動(dòng)脈的擴(kuò)張，以評(píng)估血流介導(dǎo)的血管舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD），反映了肱動(dòng)脈的大血管內(nèi)皮功能。FMD隨增齡下降，是未來(lái)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)和心血管疾病結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

微血管的內(nèi)皮功能則可以通過(guò)外周動(dòng)脈壓力測(cè)定系統(tǒng)檢測(cè)指尖微血管的外周阻力得到反應(yīng)性充血指數(shù)（reactive hyperemia index，RHI）來(lái)反映。通過(guò)內(nèi)皮功能檢測(cè)儀Endo-PAT2000?（Itamar Medical Ltd.，以色列）檢測(cè)RHI，結(jié)果以1.67為臨界值，RHI≥1.67為正常，RHI<1.67提示有內(nèi)皮功能障礙。RHI與AS負(fù)擔(dān)相關(guān)，同樣可獨(dú)立預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件，但不反映通過(guò)FMD評(píng)估的年齡相關(guān)的大動(dòng)脈內(nèi)皮功能的降低，提示RHI和FMD可能反映了不同層面的血管內(nèi)皮功能。最近有研究顯示RHI與糖脂代謝相關(guān)，服用二甲雙胍（metformin）可顯著提高內(nèi)皮功能異常（RHI =1.3±0.3）的多囊性卵巢綜合癥患者（polycystic ovary syndrome）的RHI值，提示RHI可能反映與糖脂代謝相關(guān)的微血管內(nèi)皮功能。RHI所反映的血管功能還需要進(jìn)一步的臨床隊(duì)列研究和基礎(chǔ)機(jī)制研究來(lái)驗(yàn)證。

3、運(yùn)輸與交換功能降低和微循環(huán)障礙

由微血管組成的微循環(huán)是血管和全身各組織器官進(jìn)行氣體和物質(zhì)交換的場(chǎng)所。衰老伴隨著微血管直徑、結(jié)構(gòu)和分布密度的改變，共同導(dǎo)致微循環(huán)的變化。近年來(lái)研究顯示，衰老時(shí)微血管的分布密度顯著降低，提供給血液與組織間物質(zhì)交換的表面積減少，嚴(yán)重影響了物質(zhì)交換的效率。在臨床上可通過(guò)激光散斑對(duì)比成像（laser speckle contrast imaging，LSCI）、激光多普勒（laser Doppler）血流成像等無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)，實(shí)時(shí)地測(cè)量皮膚微循環(huán)的血流量和微血管密度，揭示血管在衰老過(guò)程中物質(zhì)運(yùn)輸與交換功能變化，可以作為評(píng)估血管衰老的功能標(biāo)記。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指各種原因?qū)е碌墓跔顒?dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)和功能障礙所引起的局部心肌供血不足的一類(lèi)疾病，衰老是CMVD主要危險(xiǎn)因素。臨床上可用冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）和微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）等指標(biāo)進(jìn)行量化。但CFR和IMR均通過(guò)有創(chuàng)方法獲取，不適用于早期篩查。心肌灌注成像（myocardial perfusion imaging，MPI）能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心內(nèi)膜和心外膜下的心肌微循環(huán)、冠狀動(dòng)脈阻力和舒張期充盈時(shí)間，反映心肌缺血及冠狀動(dòng)脈微血管的阻塞情況，是無(wú)創(chuàng)性診斷和評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)障礙的重要影像學(xué)方法。MPI方法的缺點(diǎn)在于掃描時(shí)間長(zhǎng)，圖像質(zhì)量極易受到呼吸和心動(dòng)偽影的影響，需要患者多次屏氣配合，負(fù)荷灌注成像存在誘發(fā)心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)，不易在臨床推廣。

腦內(nèi)微血管直徑改變與腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和腦血容量（cerebral blood volume，CBV）的比值呈現(xiàn)正相關(guān)。近期，一項(xiàng)基于4D-FLOW的回顧性隊(duì)列研究表明，在45~93歲認(rèn)知正常人群中，4D-FLOW所測(cè)得的腦血流量每年降低4mL/min，而搏動(dòng)強(qiáng)度在所有腦血管節(jié)段每年平均增加0.01任意單位（au）?；?D-FLOW獲得的總腦血流量下降、特定血管節(jié)段的血流量下降和搏動(dòng)強(qiáng)度增加呈現(xiàn)與年齡的高度相關(guān)性。

腦血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（cerebrovascular reserve，CVR）反映腦小動(dòng)脈通過(guò)舒張或收縮維持腦血流穩(wěn)定或調(diào)控腦血流量以適應(yīng)腦功能需要的能力。研究發(fā)現(xiàn)，CVR下降較CBF更早地反映微循環(huán)障礙。CVR的影像學(xué)評(píng)價(jià)包括正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）、單光子發(fā)射斷層掃描等。PET空間分辨率為4~6mm，精度高，被認(rèn)為是目前對(duì)CVR檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。但因設(shè)備復(fù)雜，檢查費(fèi)用高，有放射性，并未廣泛開(kāi)展。MR動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）成像可對(duì)各種血管張力引起的血流灌注變化情況進(jìn)行檢測(cè)，無(wú)需注射對(duì)比劑，擁有評(píng)價(jià)CVR的潛力。由ASL衍生的DP-pCASL技術(shù)還可用于評(píng)估血腦屏障通透性及水通道功能異常。

CVR反映機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)CBF適應(yīng)腦氧需求變化的能力。當(dāng)CVR受損時(shí)，代謝儲(chǔ)備隨即發(fā)揮作用提高腦組織氧攝取能力。血氧水平依賴(lài)功能磁共振（blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI）常用于評(píng)價(jià)代謝儲(chǔ)備功能，可用于計(jì)算腦氧攝取分?jǐn)?shù)（oxygen extraction fraction，OEF）。但是BOLD-fMRI本質(zhì)反映的是血氧飽和度，BOLD-fMRI受檢查時(shí)血管功能狀態(tài)的影響，變異性強(qiáng)，干擾因素多，而且時(shí)間分辨率較低。QSM是目前測(cè)量OEF的新技術(shù)。QSM利用梯度回波相位圖體現(xiàn)磁敏感物質(zhì)的分布、并計(jì)算其磁化率值，可反映腦靜脈脫氧血紅蛋白含量變化，從而對(duì)OEF進(jìn)行量化。CVR、OEF是評(píng)估衰老相關(guān)微循環(huán)改變的潛在影像學(xué)方法。

推薦要點(diǎn)：

1. 血管僵硬度增加和血管內(nèi)皮功能損傷均是血管衰老的功能性標(biāo)志物，臨床上可以通過(guò)baPWV聯(lián)合ABI評(píng)估血管的僵硬度，通過(guò)FMD評(píng)估血管的舒張功能（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。

2. CAVI、ufPWV、脈壓和ePWV反映不同節(jié)段和區(qū)域的動(dòng)脈僵硬度，可以考慮作為血管衰老的功能標(biāo)志物（B級(jí)證據(jù)，IIa級(jí)推薦）。

3. RHI反映微血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)，可以考慮作為血管衰老的功能標(biāo)志物，但需要在后續(xù)的隊(duì)列性研究中驗(yàn)證（B級(jí)證據(jù)，IIa級(jí)推薦）。

4. 動(dòng)脈應(yīng)變（strain）和彈性動(dòng)脈順應(yīng)性（distensibility）降低可作為血管功能衰老的標(biāo)志物（B級(jí)，IIa類(lèi)）。

5. LSCI和laser Doppler等無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)可檢測(cè)皮下微循環(huán)和毛細(xì)血管密度，可以考慮作為血管衰老的功能性標(biāo)志物，但需要在后續(xù)的隊(duì)列性研究中驗(yàn)證（B級(jí)證據(jù)，IIb級(jí)推薦）。

6. 血管衰老伴隨腦微循環(huán)障礙，與腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）變化相關(guān)；腦血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（CVR）反映腦小動(dòng)脈通過(guò)調(diào)節(jié)CBF適應(yīng)腦氧需求變化的能力，可作為血管功能衰老的標(biāo)志物（B級(jí)證據(jù)，IIb類(lèi)推薦）。

（二）血管衰老的結(jié)構(gòu)特征和檢測(cè)

衰老血管發(fā)生微觀和宏觀形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致其功能下降，繼而發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)失衡。目前，血管超聲、CT和磁共振（magnetic resonance，MR）成像等影像學(xué)手段可用于多尺度、跨維度解析衰老血管的形態(tài)和功能變化，為描述血管衰老及其向血管疾病的演變過(guò)程提供了直觀、可視、定量化的影像學(xué)標(biāo)志物。

1、幾何構(gòu)型改變

血管結(jié)構(gòu)的完整性是維持血管功能的重要前提。結(jié)構(gòu)正常的大動(dòng)脈發(fā)揮彈性?xún)?chǔ)器作用，容納心臟泵出的血液，緩沖血流壓力。隨著年齡增加，動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈壁增厚，管腔擴(kuò)張，長(zhǎng)度增加，走形迂曲等結(jié)構(gòu)改變。目前，血管超聲、CT血管造影（CT angiography，CTA）和MR血管造影（MR angiography，MRA）等是無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)衰老血管幾何構(gòu)型改變的可靠影像學(xué)手段。

血管衰老常伴隨著血管壁的厚度增加，臨床上可用血管超聲無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）。cIMT是指采用高頻B型超聲探頭測(cè)定的頸動(dòng)脈管腔側(cè)動(dòng)脈內(nèi)膜表面與外膜界面之間的距離。檢測(cè)部位一般取頸總動(dòng)脈分叉處近端遠(yuǎn)側(cè)壁1.0~1.5cm處，若該處存在斑塊，則取病變近端1.0~1.5cm處進(jìn)行測(cè)量。隨增齡，在21-105歲的健康人群中cIMT以公式cIMT=(0.009×年齡)+0.116近乎線性增加（r=0.83），直到百歲老人，比斑塊負(fù)擔(dān)和PWV更能預(yù)測(cè)實(shí)際年齡。cIMT的增加是急性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在有AS性心血管危險(xiǎn)因素的人群中，血管衰老加速，cIMT的增長(zhǎng)速度也加快。目前認(rèn)為，cIMT增加是血管老化的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)改變，常作為臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)。因此，cIMT增加的早期識(shí)別對(duì)于延緩血管老化和預(yù)防AS性血管疾病的亞臨床發(fā)展和干預(yù)具有重要作用。但是，超聲對(duì)血管壁厚度的測(cè)量主要局限于頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈等表淺動(dòng)脈，對(duì)于深部大血管，如主動(dòng)脈，超聲難以探及。

CTA和MRA對(duì)血管直徑、管腔橫截面積、長(zhǎng)度、曲度的量化評(píng)估具有較高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，廣泛用于大、中動(dòng)脈的幾何形態(tài)測(cè)量，常用于腹主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層等血管衰老相關(guān)疾病的診斷和評(píng)估。MESA研究表明，對(duì)45~85歲多種族人群，MRI測(cè)得主動(dòng)脈直徑每10年平均增加1.1mm，并且男性主動(dòng)脈直徑增長(zhǎng)幅度較女性明顯。多項(xiàng)研究還證實(shí)，主動(dòng)脈長(zhǎng)度和曲度隨著年齡增加而增加，但受到身高、體型、體態(tài)、脊柱曲度等多重因素的影響，個(gè)體異質(zhì)性強(qiáng)，提示血管衰老的敏感性高，但特異性低。

在小血管的幾何形態(tài)評(píng)估方面，目前臨床上多采用高分辨數(shù)字減影血管造影（digital substruction angiography，DSA）實(shí)現(xiàn)對(duì)腦基底神經(jīng)節(jié)及其周?chē)M織供血的穿支血管成像，然而DSA有創(chuàng)且存在X射線輻射風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)7.0T超高場(chǎng)強(qiáng)時(shí)間飛躍MRA（time-of-flight MRA，TOF-MRA）能無(wú)創(chuàng)對(duì)顱內(nèi)穿支血管進(jìn)行可視化，并且成像分辨率高，能定量穿支長(zhǎng)度、曲度和分支數(shù)量。但7.0T MR臨床應(yīng)用存在主磁場(chǎng)不均一、磁敏感偽影重和成像時(shí)間長(zhǎng)等不足。

近年，血管壁磁共振成像（vessel wall MRI，VWMRI）技術(shù)得到了長(zhǎng)足發(fā)展。Zhang等（2019）采用3.0T VWMRI構(gòu)建了臨床可用的在體豆紋動(dòng)脈成像方法，并成功提取出了穿支血管結(jié)構(gòu)骨架。研究表明3.0T VWMRI可以清楚顯示健康志愿者穿支血管主干和近端分支，與7.0T TOF-MRA無(wú)顯著差異。該研究將3.0T VWMRI對(duì)血管結(jié)構(gòu)定量評(píng)價(jià)尺度由宏觀擴(kuò)展到介觀水平，為未來(lái)穿支血管衰老的結(jié)構(gòu)評(píng)估提供了新方法。

VWMRI不受檢查部位距體表深度的影響。MESA研究采用自旋回波T1加權(quán)黑血MRI序列揭示了降主動(dòng)脈平均壁厚呈現(xiàn)隨增齡而增加的趨勢(shì)。在基線年齡為45~54歲的人群中，降主動(dòng)脈壁增厚更為明顯，并且隨著年齡的增長(zhǎng)達(dá)到了穩(wěn)定期。但是，MRI對(duì)主動(dòng)脈壁厚度測(cè)量存在空間分辨率較低的局限性。大多數(shù)圖像采集的平面內(nèi)空間分辨率為0.7~1mm，約為主動(dòng)脈壁厚度的一半。為節(jié)省掃描時(shí)間，圖像層厚通常大于5mm，因此血管壁厚度測(cè)量的準(zhǔn)確性容易受到部分容積效應(yīng)的影響。近年還有一些三維、高分辨率（0.6mm各向同性）的VWI方法可清晰顯示動(dòng)脈內(nèi)壁和外壁，并能提示血管是否存在正性或負(fù)性重構(gòu)，可重復(fù)性高，觀察者內(nèi)和觀察者間一致性良好，但目前多用于定量測(cè)量顱內(nèi)動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等血管床的管壁厚度。Yang等（2017）提出高空間分辨率、大覆蓋范圍的VWI新方法，并通過(guò)隊(duì)列研究揭示在合并顱內(nèi)AS衰老人群中出現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈管壁的不規(guī)則增厚。目前VWMRI對(duì)于動(dòng)脈管壁厚度測(cè)量主要針對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈，并在上述血管床均有相應(yīng)大型隊(duì)列研究，驗(yàn)證了臨床應(yīng)用的可行性、可重復(fù)性，提示增齡相關(guān)的動(dòng)脈管壁增厚的證據(jù)更充分。因此，目前VWMRI建議用于測(cè)定顱內(nèi)動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈血管壁厚度。VWMRI在下肢動(dòng)脈管壁厚度測(cè)量方面也有應(yīng)用，但目前研究未區(qū)分年齡層。

2、血管鈣化

血管鈣化是血管部位的異位鈣鹽沉積，是血管衰老的一種表型。增齡過(guò)程中VSMC的復(fù)制性衰老和年齡相關(guān)的慢性腎病導(dǎo)致的高磷血癥均可通過(guò)多重機(jī)制誘導(dǎo)增強(qiáng)VSMC的成骨樣轉(zhuǎn)化，促進(jìn)鈣磷結(jié)晶在中膜內(nèi)彈性纖維膜上沉積和形成固化的鈣化斑塊，參與細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和重構(gòu)，造成血管彈性降低、僵硬度增加，促進(jìn)血管的中膜鈣化和衰老。此外，在AS患者中，AS斑塊的進(jìn)展、脂質(zhì)蓄積、氧化應(yīng)激和炎性壞死等多種因素刺激下，血管細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化和功能性改變，進(jìn)而促進(jìn)鈣磷結(jié)晶在AS斑塊的脂質(zhì)壞死核內(nèi)沉積并發(fā)展為鈣化斑塊甚至骨化，也稱(chēng)內(nèi)膜AS型鈣化。在70歲以上的人群中，93%的男性和75%的女性均有不同程度血管鈣化的發(fā)生，各血管床均可發(fā)生動(dòng)脈鈣化，并且不同血管床的鈣化程度具有相關(guān)性。

CT對(duì)于鈣化的檢測(cè)十分敏感，因而是血管鈣化評(píng)估的首選影像學(xué)方法，也可用于區(qū)分血管中膜鈣化和內(nèi)膜鈣化，評(píng)估AS斑塊負(fù)擔(dān)和預(yù)測(cè)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局。目前，臨床指南推薦通過(guò)CT進(jìn)行冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分（coronary artery calcium score，CACS），根據(jù)CACS值，分為無(wú)鈣化（CACS=0）、輕度鈣化（CACS=1~99）、中度鈣化（CACS=100~400）和重度鈣化（CACS>400）。CACS與年齡高度相關(guān)，并且是AS性心臟病最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，該方法在臨床實(shí)踐中被廣泛用于心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。近年，有研究基于CACS劃分血管年齡，從而用于AS心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)分層。另外，也有研究通過(guò)CT或CTA對(duì)主動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈鈣化程度進(jìn)行量化評(píng)分，但未形成完整評(píng)估體系，缺乏大規(guī)模的人群隊(duì)列研究。

因?yàn)殁}化斑缺乏氫質(zhì)子，臨床曾經(jīng)普遍認(rèn)為不能采用MRI評(píng)估血管鈣化。然而，新興的MRI序列，如定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）和磁共振同步非對(duì)比劑血管成像和斑塊內(nèi)出血成像（simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage，SNAP）已經(jīng)能夠識(shí)別鈣化，目前多用于頸動(dòng)脈鈣化評(píng)估。QSM利用MRI的相位信息來(lái)獲取組織局部的場(chǎng)圖變化信息，并通過(guò)場(chǎng)圖與磁化率之間的物理關(guān)系來(lái)反演出組織的磁化率分布圖像，是一種定量測(cè)量組織磁化特性的技術(shù)。利用QSM可以對(duì)組織的鐵含量、鈣化、血氧飽和度等進(jìn)行有效的定量分析。因?yàn)殁}化屬于抗磁性物質(zhì)，局灶出血或含鐵血黃素等屬于順磁性物質(zhì)，近期研究表明，采用QSM序列易于區(qū)分血管鈣化和斑塊內(nèi)出血成分。SNAP是一種高分辨血管壁成像技術(shù)，由相位敏感反轉(zhuǎn)回復(fù)序列演變而來(lái)，可同時(shí)獲得固定多對(duì)比圖像集，提高斑塊表面的鈣化與血池信號(hào)的對(duì)比，在臨床上可用于識(shí)別斑塊表面鈣化成分和斑塊內(nèi)出血。目前尚未有研究將MRI應(yīng)用于血管衰老相關(guān)的鈣化評(píng)估。

3、微血管分布和結(jié)構(gòu)異常

越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，微血管系統(tǒng)不僅是血管和組織之間的物質(zhì)交換場(chǎng)所，也可能是身體循環(huán)系統(tǒng)和大腦健康狀況的可靠指標(biāo)，因?yàn)檠芟到y(tǒng)的任何細(xì)微變化總是首先出現(xiàn)在最小的血管中。

視網(wǎng)膜中的微血管是身體最小的血管之一，視網(wǎng)膜微血管可以通過(guò)眼底成像技術(shù)（fundoscopic examination，F(xiàn)E）僅用眼底鏡和肉眼檢測(cè)。FE被推薦用于預(yù)防和診斷糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變和視力損傷。FE還可以無(wú)創(chuàng)地識(shí)別眼部微血管異常，如動(dòng)脈和靜脈閉塞性疾病、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈大動(dòng)脈瘤的形成和栓塞事件，以預(yù)防和管理高血壓所致的眼部和全身并發(fā)癥。因此，F(xiàn)E也可通過(guò)評(píng)估與血管僵硬度增加密切相關(guān)的微血管并發(fā)癥，用于加強(qiáng)血管衰老及相關(guān)疾病的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)重新分類(lèi)。最近國(guó)內(nèi)外多個(gè)團(tuán)隊(duì)通過(guò)開(kāi)發(fā)應(yīng)用深度學(xué)習(xí)（deep learning）模型，敏感抓取眼底圖像中的老化足跡用以高精度預(yù)測(cè)生物學(xué)年齡，建立了視網(wǎng)膜年齡（retinal age）或視網(wǎng)膜老化時(shí)鐘（retinal aging clock）。研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜年齡差距（視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡之差）每增加1年，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2%；并且視網(wǎng)膜年齡獨(dú)立于基于血液標(biāo)志物的生物學(xué)年齡測(cè)量，即使在對(duì)表型年齡進(jìn)行校正后，也能保持1.026的全因死亡率危險(xiǎn)比。

光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）是一種無(wú)創(chuàng)三維光學(xué)成像方式，能對(duì)活體微血管進(jìn)行高分辨成像，無(wú)需造影劑，掃描時(shí)間短、處理速度快、成像深度好、不受血流方向影響。Winkelmann等（2019）提出一種新型光譜對(duì)比OCT血管成像方法，該方法能對(duì)直徑4μm的毛細(xì)血管進(jìn)行成像。此外，還可量化毛細(xì)血管密度，間接反映毛細(xì)血管再生能力。有研究通過(guò)OCT證實(shí)年輕小鼠和衰老小鼠之間毛細(xì)血管密度存在明顯差異，衰老小鼠的毛細(xì)血管密度較年輕小鼠降低15%。該研究采用先進(jìn)的OCT算法對(duì)毛細(xì)血管的血流速度進(jìn)行了精確定量，結(jié)果顯示衰老小鼠毛細(xì)血管平均血流速度較年輕小鼠降低21%。由此可見(jiàn)，OCT是一種有前景的毛細(xì)血管影像學(xué)評(píng)估手段。

已有多項(xiàng)研究提示血管密度在動(dòng)物和人類(lèi)正常衰老的過(guò)程中降低。一項(xiàng)納入了百名健康志愿者的隊(duì)列研究提示，在人體衰老過(guò)程中，MRA顯示左右大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈解剖區(qū)域血管密度減低。與18~29歲組相比，60歲及以上志愿者大腦中動(dòng)脈解剖區(qū)域的血管計(jì)數(shù)下降，60歲及以上人群的后循環(huán)血管數(shù)量顯著低于其他年齡組。另外，腦髓靜脈與老年腦萎縮的關(guān)系密切，也是衰老微血管結(jié)構(gòu)異常的重點(diǎn)評(píng)估對(duì)象之一。采用MR磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）可觀測(cè)顱內(nèi)小靜脈的形態(tài)、數(shù)目，還可反映腦內(nèi)微出血等病理改變。一項(xiàng)橫斷面隊(duì)列研究提示，SWI顯示的髓靜脈密度與老年癡呆評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示SWI上的腦白質(zhì)髓靜脈密度可作為表征腦氧代謝和神經(jīng)退行性疾病不同階段認(rèn)知和功能狀態(tài)的敏感標(biāo)志物。

推薦要點(diǎn)：

1. 超聲測(cè)定cIMT增加是血管衰老的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)改變（A級(jí)證據(jù)，I類(lèi)推薦）。

2. 眼底成像（FE）評(píng)估視網(wǎng)膜微血管衰老（A級(jí)證據(jù)，I類(lèi)推薦）。

3. CACS增加提示動(dòng)脈鈣化并區(qū)分中膜鈣化和內(nèi)膜鈣化，評(píng)估AS斑塊負(fù)擔(dān)，是血管衰老的影像學(xué)標(biāo)志物（A級(jí)證據(jù)，IIa類(lèi)推薦）。

4. 采用CTA、MRA可無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)衰老血管幾何構(gòu)型改變，觀察血管直徑、管腔橫截面積、長(zhǎng)度、曲率的變化，可作為血管衰老的影像學(xué)標(biāo)志物（B級(jí)證據(jù)，IIa類(lèi)推薦）。

5. 采用OCT可無(wú)創(chuàng)評(píng)估毛細(xì)血管密度，間接反映毛細(xì)血管再生能力，可作為血管衰老的影像學(xué)標(biāo)志物（B級(jí)證據(jù)，IIa類(lèi)推薦）。

6. MRA、SWI可觀測(cè)衰老人群腦血管密度的下降，可作為血管衰老的影像學(xué)標(biāo)志物（B級(jí)證據(jù)，IIa類(lèi)推薦）。

7. 基于VWMRI的血管壁厚度增加可提示血管衰老（B級(jí)證據(jù)，IIb類(lèi)推薦）。

（三）體液標(biāo)志物 

體液標(biāo)記物因其取材方便并且操作無(wú)創(chuàng)（尿液）或微創(chuàng)（血液）的特點(diǎn)，非常適合作為輔助臨床評(píng)估血管衰老的有用工具。在衰老人群中，開(kāi)發(fā)早期的體液標(biāo)志物有助于識(shí)別血管損傷高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，從而預(yù)防衰老相關(guān)心腦血管疾病并減少社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上通常是抽取靜脈血，靜脈血中所含成分是經(jīng)血液和各組織之間物質(zhì)交換后的產(chǎn)物，包括各組織器官的分泌產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物，并不能完全反映血液為各組織器官所提供的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)情況以及血管組織自身的分泌和代謝情況。但是，血液中的成分可以直接作用于血管組織，特別是作用于血管內(nèi)膜，影響血管組織的功能和結(jié)構(gòu)。因此，血液標(biāo)志物的變化可以反映系統(tǒng)炎癥、代謝和衰老水平的變化，并用于評(píng)估和預(yù)測(cè)血管衰老和相關(guān)疾病。

1、血漿炎癥因子

血管衰老與炎癥因子的分泌密切相關(guān)。衰老的血管細(xì)胞伴隨著炎癥相關(guān)分泌表型的增加（senescence-associated secretory phenotype，SASP）；同時(shí)，在衰老過(guò)程中，免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列變化，促進(jìn)各種炎癥因子的分泌，共同導(dǎo)致血液循環(huán)中多種炎癥因子隨著增齡而增加，促進(jìn)血管衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。血漿中的多種炎癥因子，包括白介素（interleukin，IL）-6、IL-1、IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）、IL-8、γ干擾素（interferon γ，IFNγ）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNFα）、高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）和活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）等均與年齡正相關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）的增加與全身炎癥因子水平，包括hs-CRP、IL-6、TNF-α、金屬基質(zhì)蛋白酶2（matrix metallopeptidase 2，MMP-2）和MMP-9呈正相關(guān)性，RDW與這些炎癥因子聯(lián)合應(yīng)用有助于更好地評(píng)估血管衰老以及主動(dòng)脈病變。但因這些炎性標(biāo)志物無(wú)特異性，受炎癥性疾病和多種心腦血管影響大，更多是反映機(jī)體當(dāng)前的炎癥水平，不適宜單獨(dú)作為血管衰老標(biāo)志物。

2、其它血漿蛋白

2.1 血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子1

胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞。作為一種內(nèi)分泌和自分泌/旁分泌生長(zhǎng)因子，IGF-1在循環(huán)系統(tǒng)中維持在較高的水平。研究發(fā)現(xiàn)，血漿IGF-1有益于改善血管衰老，其主要機(jī)制可能涉及減少氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、促炎癥信號(hào)傳遞以及內(nèi)皮功能障礙。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血漿IGF-1蛋白濃度隨增齡而降低。在一項(xiàng)單中心橫斷面研究中，從年輕（28.37±4.2歲）到衰老（67.9±4.1歲）血漿IGF-1水平從175ng/mL降至約125ng/mL，血漿IGF-1水平隨著年齡的增長(zhǎng)而明顯下降，并和增齡過(guò)程中伴隨的腦血流的減少一起，共同推動(dòng)了神經(jīng)血管老化，損害腦血流并促進(jìn)年齡有關(guān)的認(rèn)知障礙。此外，老人血液中IGF-1的降低與老年人的高死亡率有成正相關(guān)，與cIMT呈負(fù)相關(guān)，提示血漿IGF-1濃度的減少可以是血管衰老標(biāo)志物和心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

2.2 血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

血液循環(huán)中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）主要由肝臟表達(dá)和分泌。研究發(fā)現(xiàn)，血漿FGF21濃度與年齡呈正相關(guān)，并可被多種生活方式所調(diào)控。健康國(guó)人從20歲到70歲的空腹血漿FGF21濃度的中位值從113pg/mL增至210pg/mL，增齡是影響血漿FGF21濃度的獨(dú)立影響因子，并且90%的60-70歲老年人的血漿FGF21濃度低于400pg/mL。高水平的血漿FGF21與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，其機(jī)制可能是炎癥及糖脂代謝異常導(dǎo)致的一種應(yīng)激反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，血漿FGF21的臨界值（范圍為123.0至321.5pg/ml）是預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 血漿腓骨蛋白-1

動(dòng)脈硬化是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而VSMC的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重塑在這個(gè)過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。血漿中，ECM蛋白的動(dòng)態(tài)變化是可以被檢測(cè)到的。腓骨蛋白-1（Fibulin-1）是一種重要的ECM蛋白，可以與彈性蛋白和微纖維相互作用，共同促進(jìn)血管壁彈性纖維的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，血漿Fibulin-1在高動(dòng)脈硬化的人群中高表達(dá)，而且Fibulin-1的升高與baPWV增加呈正相關(guān)，在校正了年齡、血壓等多種混雜因素后，高baPWV組（2376±147.7cm/s）和正常baPWV組（1171±147.7cm/s）之間平均血漿Fibulin-1的變化為12.69±0.89μg/mL vs. 9.84±0.71μg/mL（p<0.05），據(jù)此推測(cè)血漿Fibulin-1可以是一個(gè)可反映動(dòng)脈僵硬度的標(biāo)志物。

2.4 血漿古病毒HERVK包膜蛋白

最新的研究表明，休眠在人類(lèi)基因組中的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒K（human endogenous retroviruse K，HERVK），隨著組織細(xì)胞的衰老伴隨的核周異染色質(zhì)的減少和結(jié)構(gòu)的松散化，其病毒基因可被解鎖并被轉(zhuǎn)錄激活，在組織細(xì)胞中產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒，促進(jìn)多種細(xì)胞的衰老和組織的退化。老年人的血清中也可觀察到HERVK包膜蛋白（HERVK-Env）的濃度較年輕人增加約2倍，提示HERVK的復(fù)活是細(xì)胞衰老和組織老化的一個(gè)標(biāo)志和驅(qū)動(dòng)力。

3、血液循環(huán)中的細(xì)胞及囊泡

3.1 循環(huán)CD8+CD28- T淋巴細(xì)胞

無(wú)論是血管組織中，還是血液中，均存在著豐富的T淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞，特別是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL細(xì)胞）表面的協(xié)同刺激分子CD28會(huì)隨衰老發(fā)生丟失和耗竭，臨床上表現(xiàn)為循環(huán)CD8+CD28- T細(xì)胞亞群隨增齡顯著增加。從出生到80歲，健康人血液中CD8+CD28- T細(xì)胞亞群占CD8+ T細(xì)胞的比例從0近乎線性地增長(zhǎng)至60%左右，在臨床上可以很便捷地通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)檢出。相較于CD28+ T細(xì)胞，CD28- T細(xì)胞增殖能力降低，促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌增加，并在與衰老相關(guān)的多種心血管疾病中起著重要的作用。因此，檢測(cè)血液中的CD8+CD28- T淋巴細(xì)胞也可能作為血管衰老的評(píng)估和心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。

3.2 循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是來(lái)自于骨髓的內(nèi)皮細(xì)胞前體，存在于外周血中。越來(lái)越多的證據(jù)表明，循環(huán)EPCs在維持血管內(nèi)皮功能完整性方面發(fā)揮著重要作用，其具體作用機(jī)制可能是通過(guò)替代功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)損傷內(nèi)皮的再生和修復(fù)。因此，循環(huán)EPCs的減少會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，血管彈性受損。在健康男性中，循環(huán)EPCs與弗明漢危險(xiǎn)評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。事實(shí)上，隨著年齡增長(zhǎng)，循環(huán)EPCs的降低可能引起內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈彈性受損。因此，EPCs的水平變化是累積性心血管風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。EPCs在血液中存在的數(shù)量較少，成熟的CD34+CD144+ EPCs在成年人外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中的比例約為0.06%，在老年人群中比例更低，較難與血液中的其它含量豐富的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)一起檢出，在臨床普及推廣上存在一定的限制。

3.3 循環(huán)內(nèi)皮微粒

按照大小、生成方式以及釋放方式，細(xì)胞外囊泡分為外泌體、微粒體（microparticles，MPs）、凋亡體。血漿微粒體的異質(zhì)性主要是由于他們來(lái)源于不同的細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板以及內(nèi)皮細(xì)胞。這些MPs中含有豐富的活性蛋白、DNA、RNA、miRNA以及脂質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的大多數(shù)細(xì)胞在復(fù)制性衰老（replicative senescence）和損傷誘導(dǎo)性衰老（damage-induced senescence）過(guò)程中，MPs的水平增加了10倍以上。

定義為直徑在0.1-1.0μm之間的CD31+CD42-循環(huán)內(nèi)皮微粒（endothelial microparticles，EMPs）被報(bào)道與baPWV有良好的正相關(guān)性（r=0.371, p=0.008），可以是內(nèi)皮損傷和血管僵硬度增加的重要標(biāo)志物。與年輕人相比，健康老年人（60±6歲）血漿中的CD31+CD41?、CD144+和CD62e+ EMPs的濃度相較于健康年輕人（26±3歲）有30%-50%的顯著增加，其中部分EMPs與收縮壓和PWV顯著正相關(guān)，三種EMPs均和FMD顯著負(fù)相關(guān)。此外，循環(huán)CD31+CD41?和CD144+ EMPs也被報(bào)道在不同程度上和高血壓、高血脂和代謝綜合征相關(guān)。因此，EMPs可被認(rèn)為是增齡相關(guān)的血管損傷和代謝紊亂的標(biāo)志物。由于EMPs直徑較小，檢測(cè)需要一定的技術(shù)水平，并且不同研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)不同表面標(biāo)記物定義的EMPs種類(lèi)較多，需基于統(tǒng)一的表面標(biāo)記物的EMP定義，臨床上普及推廣尚存在一定的限制。

4、其它功能性標(biāo)志物

4.1 DNA甲基化

衰老的血液中存在異常的DNA甲基化修飾。血液中低水平的DNA甲基化與AS進(jìn)展和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在AS患者中，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的基因特異性啟動(dòng)子DNA甲基化的異常變化可能成為一個(gè)有意義的應(yīng)用于臨床的診斷標(biāo)志物。在742名老年男性血液中，長(zhǎng)散布核元件-1（long interspersed element-1，LINE-1）的DNA甲基化水平明顯下降，并與血液中高水平的血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）呈負(fù)相關(guān)。另外，在神經(jīng)退行性疾病和老年性腦血管病患者的血漿標(biāo)本中，全局甲基化和羥甲基化的水平都明顯下降，而且DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DNA methyltransferase 3 alpha，DNMT3α）的mRNA也顯著減少。因此，血液中DNA甲基化整體水平的減少也可能作為血管衰老的標(biāo)志物。

此外，DNA甲基化年齡（DNA methylation age，DNAmAge），也稱(chēng)“表觀遺傳時(shí)鐘”（epigenetic clock），能緊密關(guān)聯(lián)從新生到衰老的整個(gè)生物學(xué)過(guò)程，對(duì)整個(gè)生命過(guò)程中的任何組織進(jìn)行比較準(zhǔn)確的生物學(xué)年齡（biological age，BA）評(píng)估。不同的表觀遺傳時(shí)鐘源自于不同的DNAmAge評(píng)估策略，不論是追蹤了生命過(guò)程中來(lái)自人體多種組織和細(xì)胞353個(gè)基因組位點(diǎn)上的CpG甲基化變化的Horvath時(shí)鐘（Horvath’s clock），還是僅評(píng)估單一血液中與年齡相關(guān)的71個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化變化的Hannum時(shí)鐘，以及納入10個(gè)臨床指標(biāo)（實(shí)際年齡、白蛋白、肌酐、血糖、CRP等）及血液中513個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化變化的預(yù)測(cè)表型年齡（phenotypic age）的Levine時(shí)鐘，均能較好的反映整個(gè)生命周期中的血液年齡，進(jìn)而影響及反映血管衰老的狀況。目前這些甲基化時(shí)鐘均是基于國(guó)外人群樣本所得，是否適合國(guó)人生物學(xué)年齡的評(píng)估進(jìn)而指征國(guó)人的血管衰老還有待驗(yàn)證。國(guó)人也需要建立基于國(guó)人樣本的DNA甲基化時(shí)鐘。

DNAmAge可以作為血管衰老的標(biāo)志物，但由于DNAmAge評(píng)估的技術(shù)水平和成本較高，臨床上較難推廣。

4.2 循環(huán)免疫球蛋白G的糖基化

免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）可被糖基化修飾（N-glycosylation）進(jìn)而調(diào)控其功能及系統(tǒng)炎癥狀態(tài)，并且大部分糖基化模式與衰老密切相關(guān)。血漿IgG的重鏈的天冬酰胺197（Asn197）位點(diǎn)上的糖基化模式通過(guò)超高效液相色譜（ultra performance liquid chromatography）分析可呈現(xiàn)24種糖基化模式的波峰（glycan peak 1-24，GP1-24）。對(duì)其中三種糖基化（GP6，GP14，GP15）水平的組合分析可解釋58%的實(shí)際年齡和生物學(xué)年齡的變化。由于檢測(cè)技術(shù)水平和成本較高，臨床上較難推廣。

4.3 血液外泌體非編碼RNAs

非編碼RNAs（ncRNAs），包括microRNAs（miRNAs）和長(zhǎng)非編碼RNAs（lncRNAs），在血管衰老過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。血脂異常、高血糖和高血壓都會(huì)導(dǎo)致血管細(xì)胞內(nèi)miR-34a表達(dá)的異常升高，通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞的功能，導(dǎo)致炎癥和血管衰老。增齡以及多種增齡相關(guān)疾病患者血液中均檢出miR-34a的濃度顯著增加，提示血液中miR-34a的水平也可能作為衰老及血管衰老的標(biāo)志物。外泌體miRNA也是潛在的血管衰老的生物學(xué)標(biāo)志物。外泌體通過(guò)自分泌或者旁分泌的方式向鄰近或者遠(yuǎn)處的細(xì)胞傳遞信號(hào)，從而參與細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，血液中和血管組織中外泌體來(lái)源的miRNA通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等的功能、ECM的重塑以及炎癥因子的分泌，進(jìn)而調(diào)控血管衰老。老年人血漿中外泌體miR-501-3p水平的升高與血管僵硬度相關(guān)。血漿中外泌體miR-34a濃度也被報(bào)道隨增齡及增齡相關(guān)疾病而增加。miRNA及外泌體miRNA由于在體內(nèi)半衰期較短，受各種疾病和環(huán)境因素影響較大，是否適宜單獨(dú)作為血管衰老標(biāo)志物在臨床上普及應(yīng)用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.4 循環(huán)代謝物

人體的代謝物涉及多種生理過(guò)程，包括各種無(wú)機(jī)或有機(jī)大分子及其衍生物，如氨基酸、核酸、碳水化合物、脂肪酸、功能性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如維生素和輔助因子），以及諸如性激素、藥物中間體和毒素等化合物。人類(lèi)代謝組數(shù)據(jù)庫(kù)（human metabolome database，HMDB）已經(jīng)注釋了200000多種包括內(nèi)源性（身體合成或產(chǎn)生）和外源性（來(lái)自環(huán)境）的代謝物。目前對(duì)代謝物進(jìn)行定性定量分析的兩種常用的技術(shù)手段為高效液相色譜聯(lián)合質(zhì)譜分析（high-performance liquid chromatography-triple quadruple mass spectrometry，LC-MS/MS）和核磁共振技術(shù)（nuclear magnetic resonance，NMR）。

血液中含有大量的內(nèi)源性產(chǎn)生的或從環(huán)境吸收的代謝物，部分來(lái)自于高度可遺傳的代謝物、或是受腸道微生物組、生活方式選擇如吸煙或飲食的影響，更大部分代謝物的關(guān)鍵決定因素仍不為人所知。其中飲食和腸道微生物組對(duì)循環(huán)代謝物的決定作用和預(yù)測(cè)能力最為顯著。部分重要的代謝物可對(duì)多種常見(jiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)提供額外的預(yù)測(cè)信息，如心血管疾病、II型糖尿病和癡呆癥等。

人的衰老伴隨著多種生理和病理的改變，如脂質(zhì)和脂蛋白、氨基酸、類(lèi)固醇激素、腸道微生物組、飲食、炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)的變化以及肝腎功能的衰退等，均會(huì)帶來(lái)血液和尿液中的代謝物組分和水平的變化。如多項(xiàng)研究顯示衰老伴隨著血液中色氨酸（tryptophan）水平的下降和酪氨酸（tyrosine）水平的增加；而在另外一項(xiàng)快速衰老的模型中觀測(cè)到血漿中L-亮氨酸（L-methionine）水平的顯著增加。衰老常伴隨著血液中更高水平的膽固醇、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）、磷脂膽堿（phosphatidyl choline）的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）以及鞘脂類(lèi)（sphingolipids）的神經(jīng)酰胺（ceramide）等。這些分子都是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也可能作為血管衰老的生物標(biāo)志物。衰老也常伴隨著血液中一些代謝物水平的降低，如谷氨酰胺/維生素B13的代謝產(chǎn)物尿苷（uridine）。尿苷不僅在老年群體血液中含量顯著下降，尿苷本身也擁有包括提升干細(xì)胞活力、促進(jìn)組織修復(fù)和再生、提高大腦認(rèn)知及預(yù)防老年癡呆、改善睡眠等一系列預(yù)防和延緩衰老的功能。

4.5 尿液中的代謝物

衰老過(guò)程與新陳代謝和氧化應(yīng)激密切相關(guān)，尿液因?yàn)榉e累了身體的變化，也是發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的一個(gè)非常好的來(lái)源。通過(guò)對(duì)衰老的大鼠和人的尿液的蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)的分析顯示，尿液中的隨衰老變化的蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物多與腎臟的衰老相關(guān)。2012年通過(guò)LC-MS/MS技術(shù)分析獼猴血漿中和尿液中DNA和RNA的氧化產(chǎn)物水平表明，獼猴血液中和尿液中來(lái)自DNA的氧化產(chǎn)物8-氧化脫氧鳥(niǎo)苷（8-oxo-7,8-dihydrodeoxyguanosine，8-oxo-dGsn）和RNA的氧化代謝產(chǎn)物8-氧化鳥(niǎo)苷（8-oxo-7,8-dihydroguanosin，8-oxoGsn）的水平均隨增齡而增加，其中以尿液中的8-oxoGsn增加最為顯著，并且由于尿液樣本很容易獲得，因此推測(cè)尿液中的8-oxoGsn可以作為衰老的標(biāo)志物。在人體中，患有心血管疾病的衰弱患者中，尿液中的8-oxoGsn與患者發(fā)生輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）獨(dú)立相關(guān)，顯示出87.5%的敏感性和69.5%的特異性，提示8-oxoGsn是早期篩查患有心血管疾病的虛弱患者M(jìn)CI風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)有用指標(biāo)。

不論是循環(huán)代謝物還是尿液中的代謝物，檢測(cè)的技術(shù)水平和成本均較高，臨床上較難推廣。

推薦要點(diǎn)：

1. 循環(huán)CD8+CD28-   T淋巴細(xì)胞亞群的增加反映機(jī)體的免疫衰老和慢性炎癥狀態(tài)，增加心血管風(fēng)險(xiǎn)（A級(jí)證據(jù)，IIa級(jí)推薦）；

2. 循環(huán)EPC水平的降低與衰老、內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，是累積性心血管風(fēng)險(xiǎn)的有效生物標(biāo)志物（A級(jí)證據(jù)，IIb級(jí)推薦）；

3. 多種DNAmAge模型均能較好的反映整個(gè)生命周期中的血液年齡進(jìn)而影響及反映血管衰老的狀況。但由于DNAmAge評(píng)估的技術(shù)難度和成本較高，較難推廣（A級(jí)證據(jù)，IIb級(jí)推薦）；

4. 血液中的IGF-1蛋白、FGF21蛋白、Fibulin-1蛋白、HERVK-Env蛋白、ncRNAs及循環(huán)代謝物，血液中的EMPs；血液中IgG糖基化模式以及DNA甲基化水平和模式和尿液中的代謝物可能作為潛在的血管衰老標(biāo)志物，但需要在后續(xù)的隊(duì)列性研究中驗(yàn)證（C級(jí)證據(jù)，IIb級(jí)推薦）。

四、血管衰老評(píng)估、預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

血管衰老涉及到血管從分子到功能的多尺度和多維度的變化。因此，血管衰老及血管衰老相關(guān)疾病的評(píng)估和預(yù)測(cè)需要整合多尺度、跨維度和多模式標(biāo)志物的信息，以便更準(zhǔn)確、更穩(wěn)定、更普適性地評(píng)估血管衰老。

（一）血管衰老相關(guān)疾病的評(píng)估和預(yù)測(cè)模型

在眾多的健康人群的衰老評(píng)估中，最著名的是弗明漢心臟研究。其中包括眾多與血管衰老及血管衰老相關(guān)疾病的評(píng)估研究，包括通過(guò)檢測(cè)社區(qū)人群血液中的循環(huán)EMP水平聯(lián)合FRS評(píng)估受試者血管內(nèi)皮損傷程度及代謝風(fēng)險(xiǎn)；通過(guò)超聲心動(dòng)圖來(lái)追蹤從青年到成年的主動(dòng)脈根部直徑評(píng)估主動(dòng)脈根重塑與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局；通過(guò)評(píng)估無(wú)癡呆癥的中老年人的cfPWV等血管僵硬度指標(biāo)與與腦內(nèi)淀粉樣β斑塊（amyloid-β plaques）區(qū)域tau蛋白負(fù)擔(dān)的關(guān)系的橫斷面研究揭示主動(dòng)脈僵硬度可能是預(yù)防tau相關(guān)病變的一個(gè)可能的獨(dú)立目標(biāo)等。

迄今為止，世界范圍內(nèi)已經(jīng)建立了眾多健康老齡化相關(guān)的隊(duì)列，如中國(guó)健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查（China Health and Retirement Longitudinal Study）、中國(guó)健康長(zhǎng)壽追蹤調(diào)查（Chinese Longitudinal Healthy Longevity Study）、中國(guó)社區(qū)老年人群追蹤調(diào)查（Chinese Community-Dwelling People Study）、美國(guó)健康與養(yǎng)老研究（Health And Retirement Study）以及歐洲、英國(guó)、韓國(guó)、墨西哥、印度、哥斯達(dá)黎加等健康與老齡化人群隊(duì)列研究。這些研究共同推動(dòng)了全球的衰老研究，也同時(shí)促進(jìn)了血管衰老的研究。

相比于衰老研究，血管衰老的研究還處于起步狀態(tài)。目前世界上還沒(méi)有建立成熟且公認(rèn)的血管衰老評(píng)估模型。但由于目前已知的眾多衰老評(píng)估模型中或多或少地加入了血管衰老相關(guān)指標(biāo)或危險(xiǎn)因素，使得這些衰老評(píng)估模型也能一定程度上預(yù)測(cè)血管衰老及血管衰老相關(guān)疾病。我國(guó)團(tuán)隊(duì)最近也發(fā)表了通過(guò)納入包括左肱骨的平均動(dòng)脈壓和baPWV在內(nèi)的9個(gè)代表多個(gè)器官/系統(tǒng)功能的衰老標(biāo)志物，用多元線性回歸、主成分分析和Klemera-Doubal方法（KDM）構(gòu)建了8個(gè)生物學(xué)年齡模型，并發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)KDM模型有可能更適合評(píng)估中國(guó)漢族人群的生物學(xué)年齡。Levine時(shí)鐘通過(guò)納入包括血糖和CRP在內(nèi)的臨床血液指標(biāo)，使其能夠反映部分心血管疾病危險(xiǎn)因素對(duì)生物學(xué)年齡的影響，以及更好地預(yù)測(cè)疾病和死亡；在DNAmAge基礎(chǔ)上增加吸煙及7個(gè)可反映炎癥、心血管疾病、腎病和認(rèn)知功能的血漿蛋白建立的GrimAge時(shí)鐘（GrimAge clock）可更好的預(yù)測(cè)相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局。通過(guò)將cIMT和PWV整合到已知的FRS心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估模型中，可以得到有更好預(yù)測(cè)能力的血管衰老指數(shù)（vascular aging index, VAI）。美國(guó)國(guó)家健康與膳食調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）除了納入各種膳食與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)，也納入血管標(biāo)志物如ABI，可以用于評(píng)估和預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝患者的外周動(dòng)脈疾病和AS等心血管疾病的發(fā)病和結(jié)局。

在這些健康與衰老模型中，最常見(jiàn)納入的血管指標(biāo)包括收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、PP、心率、PWV、cIMT等。通過(guò)納入這些血管指標(biāo)以及心血管疾病危險(xiǎn)因素，這些健康與衰老模型可以為血管衰老的研究提供參考，為血管衰老機(jī)制的研究提供依據(jù)，為病理性血管衰老的早期識(shí)別提供方法，為早期干預(yù)和療效評(píng)估提供依據(jù)。

隨著大數(shù)據(jù)、機(jī)械學(xué)習(xí)和人工智能的發(fā)展和運(yùn)用，也極大地促進(jìn)了衰老評(píng)估的發(fā)展。更多的功能性指標(biāo)，影像數(shù)據(jù)和高通量組學(xué)數(shù)據(jù)也可逐漸應(yīng)用于衰老評(píng)估模型中。弗明漢心臟研究從2006年就已經(jīng)開(kāi)始陸續(xù)納入全基因組關(guān)聯(lián)研究（the Genome-Wide Association Studies，GWAS）數(shù)據(jù)、全血基因表達(dá)數(shù)據(jù)、外顯子、microRNA、DNA甲基化及蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)等。然而，隨著納入的評(píng)估指標(biāo)越來(lái)越多，越來(lái)越復(fù)雜，也會(huì)導(dǎo)致血管衰老評(píng)估變得昂貴和難以推廣。因此，一個(gè)好的血管衰老評(píng)估模型應(yīng)該是一個(gè)既能全面考慮從分子到功能的血管衰老生物標(biāo)志物和危險(xiǎn)因素，又能盡量減少“內(nèi)在機(jī)制類(lèi)似或重疊”的冗余指標(biāo)，使整個(gè)評(píng)估體系盡量精準(zhǔn)、凝練、平衡，易于操作和推廣。

從這個(gè)層面上考慮，我們也更應(yīng)該重視常見(jiàn)的量表、問(wèn)卷和簡(jiǎn)單臨床指標(biāo)等從人群表觀層面對(duì)血管衰老的預(yù)測(cè)價(jià)值。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association）最近更新改進(jìn)了心腦血管健康指南，提出了“生命8要素評(píng)分”（Life’s Essential 8 Score），包括健康飲食、體育活動(dòng)、戒煙、改善睡眠、控制體重、關(guān)注膽固醇和甘油三酯、控制血糖水平和改善血壓。這些可以從問(wèn)卷和簡(jiǎn)單臨床檢測(cè)中得到的指標(biāo)都可獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局，也同樣可能預(yù)測(cè)血管衰老的風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局。因此，建立一個(gè)簡(jiǎn)潔有效的血管衰老危險(xiǎn)因素的指標(biāo)合集，建立高質(zhì)量的血管衰老前瞻性隊(duì)列并長(zhǎng)期追蹤隨訪，開(kāi)展血管衰老的流行病學(xué)研究并驗(yàn)證這些指標(biāo)的對(duì)血管衰老的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，推動(dòng)這些指標(biāo)進(jìn)入血管衰老管理指南，也是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。

（二）血管衰老評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)

世界以及中國(guó)均開(kāi)始或已經(jīng)建立了多個(gè)血管衰老人群隊(duì)列研究，眾多醫(yī)療機(jī)構(gòu)也有自己的血管衰老診療體系。但不同的人群隊(duì)列研究和各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所納入的指標(biāo)、采集數(shù)據(jù)所使用的方法和醫(yī)療器具、數(shù)據(jù)分析的算法等均有不同程度的差異，導(dǎo)致了不同研究所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)之間存在不同程度的異質(zhì)性，難以直接互相兼容，限制了這些單中心產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的普適性和科學(xué)價(jià)值。因此，建立統(tǒng)一規(guī)范的血管衰老診療、數(shù)據(jù)管理和研究平臺(tái)刻不容緩。為此，中國(guó)已經(jīng)開(kāi)始試點(diǎn)建立，輻射到全國(guó)市級(jí)、縣級(jí)和社區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)化血管衰老管理中心（Standardized Vascular Aging Management Center，VMC），推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化的中國(guó)血管健康管理，促進(jìn)血管衰老及相關(guān)疾病的評(píng)估、干預(yù)技術(shù)發(fā)展和科研創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化。

五、未來(lái)工作規(guī)劃及展望

（一）重點(diǎn)推薦的血管衰老生物標(biāo)志物

根據(jù)專(zhuān)家們的討論，從功能、結(jié)構(gòu)和體液三個(gè)維度推薦血管衰老生物標(biāo)志物，包括反映血管僵硬度（baPWV、ABI、ePWV、PP）、內(nèi)皮功能（FMD）、血管結(jié)構(gòu)（cIMT、CACS）和微血管結(jié)構(gòu)和分布（FE）的變化，以及可促血管炎癥衰老（循環(huán)CD8+CD28- T細(xì)胞），并適合臨床普及推廣的檢測(cè)項(xiàng)目（表2）。未來(lái)這些標(biāo)志物將在不同年齡段進(jìn)一步驗(yàn)證，并通過(guò)專(zhuān)家共識(shí)這一杠桿，撬動(dòng)高質(zhì)量的血管衰老標(biāo)志物人群研究，國(guó)內(nèi)各研究團(tuán)隊(duì)能在聯(lián)合體的框架下做更加深入的研究，切實(shí)做到共識(shí)、共行、共享。

表2 重點(diǎn)推薦的血管衰老生物標(biāo)志物

（二）中國(guó)血管衰老生物標(biāo)志物研究行動(dòng)框架

中國(guó)血管衰老標(biāo)志物研究行動(dòng)框架包括：（1）推動(dòng)我國(guó)“千人血管衰老研究計(jì)劃”的標(biāo)準(zhǔn)和拓展隊(duì)列建設(shè)；（2）發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證適合中國(guó)人群的血管衰老標(biāo)志物，尋找血管衰老的拐點(diǎn)、確定干預(yù)的時(shí)間窗；（3）建立基于人工智能的血管生物學(xué)年齡衡量體系和相關(guān)疾病預(yù)測(cè)的模型、生物標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)的開(kāi)發(fā)；（4）產(chǎn)、學(xué)、研、政相結(jié)合，推動(dòng)中國(guó)血管衰老標(biāo)志物研究指南的建立和應(yīng)用，以提高我國(guó)老年血管健康水平為最終目標(biāo)。

附：參加討論專(zhuān)家（姓氏拼音排列）

卜軍（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院）、陳厚早（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）、郭君（北京醫(yī)院）、洪華山（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院）、黃愷（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）、鞠振宇（暨南大學(xué)）、黎?。ū本┽t(yī)院）、梁真（深圳市人民醫(yī)院）、劉寶華（深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)中心基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）、劉光慧（中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所）、劉玥宏（北京朝陽(yáng)醫(yī)院）、裴鋼（同濟(jì)大學(xué)）、曲靜（中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所）、任捷（中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所）、孫世民（德國(guó)耶拿大學(xué)）、陶軍（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、田小利（南昌大學(xué)生命科學(xué)院）、王淼（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）、王曉明（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）、王媛（北京安貞醫(yī)院）、楊旗（北京朝陽(yáng)醫(yī)院）、張存泰（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、張樂(lè)（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、張維綺（中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所）

全文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad033