·這些標(biāo)志物可用于早期識(shí)別和評(píng)估阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)，從而在臨床實(shí)踐中輔助識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。但這些蛋白預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和特異度還需進(jìn)一步評(píng)估，也需要在大型的、多樣化的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。

美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（National Institute on Aging）行為神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室基南· 沃克（Keenan A. Walker）等人的一項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)與中年人群癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的上千種血漿蛋白、并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)25年的隨訪，發(fā)現(xiàn)了與癡呆癥早期發(fā)病相關(guān)的32種蛋白，有望用于早期預(yù)測(cè)癡呆癥的發(fā)生。相關(guān)論文于當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月20日在線發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志子刊《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）。

“該研究全面剖析了與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的蛋白質(zhì)特征，不僅可以幫助我們?cè)诎l(fā)病前監(jiān)測(cè)到癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、并及時(shí)加以干預(yù)，還有助于深入了解癡呆相關(guān)的生物途徑和分子驅(qū)動(dòng)因素?！睆?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授向澎湃科技表示，“尋找新的血漿蛋白標(biāo)志物是助力尋找到AD早期診斷快速可行方案以及助力抗AD新藥研發(fā)的關(guān)鍵。”

阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥最主要的類型。目前，人們對(duì)于AD和癡呆癥發(fā)生的病理機(jī)制仍然知之甚少，“早診斷，早干預(yù)”成為醫(yī)學(xué)界共識(shí)。郁金泰告訴澎湃科技，無(wú)癥狀期AD早期診斷一直是醫(yī)療界的一大難題，由于缺乏特異敏感的早期診斷方式及標(biāo)準(zhǔn)，患者依靠臨床癥狀和影像學(xué)指標(biāo)確診時(shí)，病程往往已發(fā)展至中晚期。“基于生物標(biāo)志物的AD精準(zhǔn)診斷和分期從研究到臨床的過(guò)渡已經(jīng)成為一個(gè)趨勢(shì)，未來(lái)也需要圍繞體液（包括腦脊液和血液）和PET生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)化和可及性做大量的工作。”

沃克團(tuán)隊(duì)利用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)篩查與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的早期血漿蛋白標(biāo)志物，以期發(fā)現(xiàn)新的血漿蛋白標(biāo)志物。他們首先檢測(cè)了來(lái)自動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)社區(qū)（ARIC）研究的樣本， 為探尋血液中與癡呆癥相關(guān)的可疑蛋白，沃克團(tuán)隊(duì)對(duì)ARIC研究中1萬(wàn)多名受試者（基線年齡60歲，1993-1995年）進(jìn)行了分析，這些人在基線年齡60歲時(shí)沒(méi)有癡呆癥。17%的受試者在第6次隨訪（2016-2017年）時(shí)患上了癡呆癥。對(duì)受試者基線時(shí)與末次隨訪時(shí)的血液樣本中4877種血漿蛋白進(jìn)行檢測(cè)后，他們發(fā)現(xiàn)了32種與癡呆癥的臨床結(jié)局相關(guān)的血漿蛋白，它們參與了蛋白質(zhì)水解、免疫、突觸功能和細(xì)胞外基質(zhì)激活等生物學(xué)功能。沃克團(tuán)隊(duì)表示，這一發(fā)現(xiàn)顯示這些血漿蛋白或可作為生物標(biāo)志物，用以預(yù)測(cè)10年后個(gè)體患上癡呆癥的可能性。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這32種蛋白質(zhì)中，有12種與AD的腦脊液生物標(biāo)志物有關(guān)，8種蛋白質(zhì)在AD患者尸檢腦組織中異常表達(dá)，但是一些與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)最密切相關(guān)的特征蛋白（如GDF15）在腦組織中沒(méi)有檢測(cè)到，這表明外周神經(jīng)系統(tǒng)的分子變化可能會(huì)影響人們患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而為研究人員使用血漿中的蛋白生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)癡呆癥提供了依據(jù)。

“這些標(biāo)志物可用于早期識(shí)別和評(píng)估AD風(fēng)險(xiǎn)，從而在臨床實(shí)踐中輔助識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。但這些蛋白預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和特異度還需進(jìn)一步評(píng)估，也需要在大型的、多樣化的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證?！庇艚鹛┍硎尽?/p>

沃克團(tuán)隊(duì)從遺傳學(xué)上驗(yàn)證了其中9個(gè)蛋白作為中年AD的標(biāo)志物，并推斷了SERPINA3蛋白在AD發(fā)病機(jī)制中的因果關(guān)系。最后，他們優(yōu)先確定了一組候選標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)中年時(shí)期的阿爾茨海默病和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)、AD相關(guān)的中年血漿蛋白標(biāo)志物。圖片來(lái)源：沃克等人論文

在這項(xiàng)研究所確定的蛋白生物標(biāo)志物中，許多蛋白與炎癥相關(guān)通路密切相關(guān)。炎癥是免疫系統(tǒng)對(duì)損傷、感染或其他有害刺激的自然反應(yīng)。急性炎癥是一種短期的、有益的反應(yīng)，旨在幫助身體抵抗感染并修復(fù)受損組織。而當(dāng)人體暴露于有害刺激的時(shí)間延長(zhǎng)或者反復(fù)出現(xiàn)時(shí)，可能會(huì)引發(fā)慢性炎癥。慢性炎癥可能導(dǎo)致組織損傷，從而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)展，其中包括阿爾茨海默病。神經(jīng)炎癥理論是阿爾茨海默病的重要發(fā)病假說(shuō)之一。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月21日，郁金泰在接受《自然》（Nature）雜志采訪時(shí)表示：“越來(lái)越多的證據(jù)表明先天性和適應(yīng)性免疫功能在癡呆中的作用?！庇艚鹛﹫F(tuán)隊(duì)此前研究發(fā)現(xiàn)，患有免疫疾病的人更容易患阿爾茨海默病。

【對(duì)話】

澎湃科技：這項(xiàng)研究為何選擇動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)社區(qū)的樣本？

郁金泰（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授）：動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)社區(qū)（ARIC）研究是一項(xiàng)基于社區(qū)的大型前瞻性隊(duì)列研究，始于1987年，追蹤隨訪受試者長(zhǎng)達(dá)30年，納入了美國(guó)四個(gè)社區(qū)的不同社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的15000多名參與者，除了記錄動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的患病情況，該隊(duì)列還對(duì)參與者的疾病和健康狀況（如是否患有癡呆）進(jìn)行了詳細(xì)追蹤隨訪。這些參與者的血液樣本被采集，可用于蛋白質(zhì)組學(xué)分析。詳盡的癡呆診斷數(shù)據(jù)，蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，以及長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)共同促成了該項(xiàng)研究。

澎湃科技：為什么要尋找新的血漿蛋白標(biāo)志物？過(guò)去也有關(guān)于血漿蛋白標(biāo)志物的研究，這項(xiàng)研究有何特別的價(jià)值？

郁金泰：尋找新的血漿蛋白標(biāo)志物是助力尋找到AD早期診斷快速可行方案以及助力抗AD新藥研發(fā)的關(guān)鍵。雖然一些血液生物標(biāo)志物在之前已被證實(shí)與癡呆或AD風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但由于技術(shù)條件的限制，之前關(guān)于生物標(biāo)志物的研究通常集中在一種或少數(shù)幾種蛋白質(zhì)上，缺乏對(duì)人類蛋白質(zhì)組學(xué)的系統(tǒng)研究。此外，之前的研究大多是橫斷面的，有長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的大型前瞻性研究很少。該研究全面剖析了與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的蛋白質(zhì)特征，不僅可以幫助我們?cè)诎l(fā)病前監(jiān)測(cè)到癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、并及時(shí)加以干預(yù)，還有助于深入了解癡呆相關(guān)的生物途徑和分子驅(qū)動(dòng)因素。

澎湃科技：這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床有多大的價(jià)值？

郁金泰：該研究發(fā)現(xiàn)的與癡呆癥相關(guān)的32種蛋白質(zhì)中，有12種與AD的腦脊液生物標(biāo)志物有關(guān)，其中8個(gè)蛋白在AD患者尸檢腦組織中異常表達(dá)，這為以后使用血漿蛋白生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)AD風(fēng)險(xiǎn)提供了依據(jù)。這些標(biāo)志物可用于早期識(shí)別和評(píng)估AD風(fēng)險(xiǎn)，從而在臨床實(shí)踐中輔助識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。但這些蛋白預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和特異度還需進(jìn)一步評(píng)估，也需要在大型的、多樣化的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。

澎湃科技：這項(xiàng)研究對(duì)阿爾茨海默病的治療有什么啟示？

郁金泰：該研究所確定的蛋白生物標(biāo)志物中，許多蛋白與炎癥相關(guān)通路有著密切關(guān)聯(lián)，這加強(qiáng)了炎癥參與AD發(fā)病的證據(jù)，提示針對(duì)炎癥的干預(yù)可能成為預(yù)防或治療AD的有效策略。相關(guān)的炎癥生物標(biāo)志物或許可以成為AD臨床研究中的潛在靶點(diǎn)，為AD的干預(yù)和治療提供新方向。

盡管AD藥物的研發(fā)一直在持續(xù)進(jìn)行，但迄今為止，仍然沒(méi)有藥物能夠治愈AD，目前AD藥物研發(fā)面臨的主要困難在于：第一，AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，除了神經(jīng)炎癥假說(shuō)，還有經(jīng)典的Aβ瀑布和tau蛋白假說(shuō)，膽堿能假說(shuō)、血管假說(shuō)等。AD發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，沒(méi)有定論，這為藥物研發(fā)帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。第二，AD僅少數(shù)是家族性遺傳性，絕大多數(shù)均是散發(fā)的，屬于一類多基因復(fù)雜性疾病。基因、環(huán)境等多種危險(xiǎn)因素均影響AD的發(fā)病。如此復(fù)雜的影響因素也為治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。第三，AD是一類臨床異質(zhì)性較大的疾病，同病異相、同相異病的現(xiàn)象非常突出。臨床上除了為大家所熟悉的記憶癥狀外，還有一部分患者存在視空間障礙、精神行為癥狀、失語(yǔ)失用等，疾病異質(zhì)性也為治療增加了難度。第四，AD患者可混合腦血管問(wèn)題，以及伴有其他神經(jīng)退行性疾病的狀況，治療上需要考慮多種疾病，較為復(fù)雜。

澎湃科技：目前臨床上在早期診斷阿爾茨海默病方面遇到的最大難題是什么？

郁金泰：無(wú)癥狀期AD早期診斷一直是醫(yī)療界的一大難題，由于缺乏特異敏感的早期診斷方式及標(biāo)準(zhǔn)，患者依靠臨床癥狀和影像學(xué)指標(biāo)確診時(shí)，病程往往已發(fā)展至中晚期。雖然Aβ-PET、tau-PET以及腦脊液Aβ和tau的檢測(cè)是目前最有前景的早期檢測(cè)工具，但腰穿檢查是有創(chuàng)的，PET檢查價(jià)格昂貴，相關(guān)技術(shù)的臨床實(shí)施也受到場(chǎng)地等限制，難以普及。相較之下，外周血液檢測(cè)費(fèi)用更低，檢查更快速，操作更簡(jiǎn)便，也更易于普及，對(duì)于AD早期診斷意義重大。目前一些針對(duì)AD的外周血檢測(cè)尚未獲得批準(zhǔn)，但隨著新指南的推進(jìn)，這些實(shí)驗(yàn)室診斷也將迎來(lái)快速發(fā)展，有望實(shí)現(xiàn)血液生物標(biāo)志物診斷從研究到臨床的過(guò)渡。

澎湃科技：阿爾茨海默病的診斷有何新趨勢(shì)？

郁金泰：基于生物標(biāo)志物的AD精準(zhǔn)診斷和分期從研究到臨床的過(guò)渡已經(jīng)成為一個(gè)趨勢(shì)，未來(lái)也需要圍繞體液（包括腦脊液和血液）和PET生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)化和可及性做大量的工作。就像用于血管風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的膽固醇標(biāo)志物和用于糖尿病診斷的葡萄糖和糖化血紅蛋白水平一樣，AD的診斷也需要?jiǎng)澏ǜ唧w的體液和PET生物標(biāo)志物的異常截?cái)嘀挡⒃诓煌R床隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。此外，對(duì)tau蛋白翻譯后修飾的更深入理解可能會(huì)促進(jìn)基于生物標(biāo)志物的AD分期的完善。大規(guī)模的觀察性研究和臨床試驗(yàn)應(yīng)在更多樣化和更具代表性的隊(duì)列中進(jìn)行。在生物樣本檢測(cè)流程的標(biāo)準(zhǔn)化/統(tǒng)一化，tau PET量化的標(biāo)準(zhǔn)化，以及所有體液和PET生物標(biāo)志物截?cái)嘀档臉?biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，聯(lián)合所有生物標(biāo)志物（包括核心AD生物標(biāo)志物、非特異性AD生物標(biāo)志物和非AD病理生物標(biāo)志物）以及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和遺傳學(xué)，創(chuàng)建一個(gè)全面的AD風(fēng)險(xiǎn)分層體系也是必要的。