人類的自身免疫性疾病是一類免疫系統(tǒng)攻擊身體的疾病，其中包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥等多種疾病，影響了全球的大量患者。那么，這些疾病的確切原因是什么，又該如何防治呢？

自身免疫疾病的由來與防治

在人體免疫反應(yīng)發(fā)生時(shí)，包括脾、淋巴結(jié)、咽扁桃體、闌尾，以及分布全身的淋巴小結(jié)和淋巴組織等次級淋巴器官中，會形成一些瞬態(tài)的特殊區(qū)域——生發(fā)中心（germinal centers，GC）。在生發(fā)中心，被抗原激活的B細(xì)胞將經(jīng)歷一個(gè)名為“親和力成熟”的過程，使得其所產(chǎn)生的抗體親和力逐漸提高。在“優(yōu)勝劣汰”生存法則的作用下，將產(chǎn)生大量的“被淘汰者”。據(jù)估計(jì)，生發(fā)中心每5.3小時(shí)就有半數(shù)的B細(xì)胞死亡。然而，在死亡的過程中，隨之產(chǎn)生的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核碎片很可能會引發(fā)自身免疫反應(yīng)，因此，清理這些“尸體”的機(jī)制能否正常運(yùn)作至關(guān)重要。

如果沒有及時(shí)清理，死亡細(xì)胞的內(nèi)容物就會引發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生。而可染體巨噬細(xì)胞，即TBM（tingible body macrophages），是淋巴結(jié)中一種特殊的巨噬細(xì)胞，可以清除免疫系統(tǒng)自身產(chǎn)生的廢物，包括死亡的細(xì)胞和蛋白質(zhì)等。在清除這些廢物的過程中，它們將助力于人體防止自身免疫性疾病的發(fā)生。

破解TBM的起源之謎

在過去140年的發(fā)展過程中，TBM的起源和行為一直是一個(gè)謎。直到日前，澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們在新一代雙光子顯微鏡的助力下，才首次追蹤了TBM的生命周期和功能，并進(jìn)入活體動物的淋巴結(jié)內(nèi)的微觀結(jié)構(gòu)，實(shí)時(shí)觀察細(xì)胞活動。

據(jù)研究表明：使用紅色熒光蛋白tdTomato（TOM）不可逆標(biāo)記表達(dá)CD169的細(xì)胞及其后代，發(fā)現(xiàn)在尚未形成生發(fā)中心的濾泡內(nèi)，TOM+巨噬細(xì)胞具有樹突狀突起。免疫接種后，則在形成的生發(fā)中心中，出現(xiàn)了更大、更圓、更多空泡化的TOM+巨噬細(xì)胞。細(xì)胞中含有凋亡小體證實(shí)其確為TBM。而使用Kikume Green-Red（KikGR）熒光蛋白追蹤TBM的來源發(fā)現(xiàn)，與組織駐留的SSM細(xì)胞類似，98%的TBM發(fā)生了光轉(zhuǎn)換，即表明其大部分為組織駐留。組織駐留的巨噬細(xì)胞其發(fā)育通常依賴于CSF1R信號，然而阻斷CSF1R信號并未影響TBM的產(chǎn)生，即TBM源自CSF1R 阻斷抗性淋巴結(jié)駐留巨噬細(xì)胞。

TBM的“懶惰”捕食法

TBM對死亡細(xì)胞的清理，并非勤勞地游走尋獵，而是伸出許多的細(xì)胞突起來“打撈”游移的凋亡細(xì)胞碎片。對該動力學(xué)過程進(jìn)行數(shù)學(xué)建模表明，細(xì)胞突起使得TBM能夠掃描大約細(xì)胞體6倍大小的體積，且當(dāng)TBM體積較大時(shí)，或生發(fā)中心中凋亡細(xì)胞碎片的密度較高時(shí)，這種“捕獵”策略將優(yōu)于“追逐獵物”的策略。

目前，人們對TBM的研究，還局限于TBM在健康動物模型中的行為。未來，將進(jìn)一步拓展到自身免疫模型，以嘗試找出挽救崩潰的免疫系統(tǒng)并從根本上提升自身免疫疾病的方法。