靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物Trastuzumab Deruxtecan（英文商品名：Enhertu，通用名：注射用德曲妥珠單抗）。

抗癌藥物德曲妥珠單抗的適應(yīng)證或?qū)⒃俅螖U(kuò)大。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月6日，跨國(guó)藥企阿斯利康和第一三共共同宣布，靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（英文商品名：Enhertu，通用名：注射用德曲妥珠單抗），在最新的II期臨床試驗(yàn)（DESTINY-PanTumor02）中達(dá)到了客觀緩解率（ORR，是評(píng)估某治療方法對(duì)疾病緩解程度的指標(biāo)之一）的主要終點(diǎn)。

在該研究中，接受過(guò)多線治療的表達(dá)HER2的晚期實(shí)體瘤患者，對(duì)Enhertu也產(chǎn)生了持久的反應(yīng)。雙方表示，該研究的詳細(xì)結(jié)果將在近期舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布并提交至全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

阿斯利康首席醫(yī)學(xué)官兼腫瘤學(xué)首席開(kāi)發(fā)官Cristian Massacesi說(shuō)：“ Enhertu已經(jīng)證明了其改善表達(dá)HER2的乳腺癌、胃癌和肺癌患者預(yù)后的潛力，這些積極的初步結(jié)果對(duì)其他存在巨大未滿足需求的腫瘤患者來(lái)說(shuō)是非常鼓舞人心的。DESTINY-PanTumor02研究的結(jié)果標(biāo)志著我們向理解Enhertu在多種HER2表達(dá)腫瘤類型中的潛在作用方面邁出了重要一步。”

DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)是一項(xiàng)全球性、多中心、多隊(duì)列、開(kāi)放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估特定的藥物 Enhertu（5.4mg/kg），在治療多種HER2表達(dá)的晚期實(shí)體瘤中的療效和安全性。試驗(yàn)以評(píng)估患者的客觀緩解率（ORR）和持續(xù)時(shí)間（DOR）為主要終點(diǎn)，評(píng)估藥物安全性、耐受性、生存期等其他因素為次要終點(diǎn)。該研究共納入268例患者，包括膽道癌、尿路上皮癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見(jiàn)癌癥7個(gè)隊(duì)列。

阿斯利康方面表示，HER2是一種酪氨酸激酶受體蛋白，分布于全身各種組織細(xì)胞表面，并參與正常細(xì)胞生長(zhǎng)。在某些癌細(xì)胞中，HER2表達(dá)被放大或細(xì)胞發(fā)生激活突變，因此HER2是ADC藥物的理想靶點(diǎn)之一。雖然HER2定向療法已被用于治療乳腺癌、胃癌和肺癌，但還需要更多研究，來(lái)評(píng)估其在治療其他HER2表達(dá)的腫瘤類型中的潛在作用。

Enhertu（5.4mg/kg）于2019年12月在日本首次獲批上市，目前已在40多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)，用于治療接受過(guò)兩種及以上含抗HER2藥物方案治療的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者。

2023年2月21日，Enhertu首次在中國(guó)獲批上市。美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士周葉斌曾在澎湃科技撰文表示：“Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠單抗）讓HER2靶向藥適用人群從原來(lái)的不到20%的HER2陽(yáng)性人群，一下子增加到了一半以上的乳腺癌患者?！?/p>

此外，阿斯利康方面表示，Enhertu（6.4mg/kg）已在30多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃/胃食管交界腺癌成年患者。它是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療HER2陽(yáng)性胃癌的ADC藥，阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith表示：“來(lái)自DESTINY-Gastric02試驗(yàn)的數(shù)據(jù)再次肯定了Enhertu對(duì)進(jìn)展期胃癌患者潛在益處的臨床意義?；颊咴诮邮艹跏贾委熀笸ǔ?huì)經(jīng)歷疾病進(jìn)展，然后面臨有限的治療選擇，因此今天的結(jié)果給患者和治療醫(yī)生帶來(lái)了希望。”

2022年，Enhertu獲批非小細(xì)胞肺癌新適應(yīng)證，成為首款治療非小細(xì)胞肺癌的HER2靶向藥。美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡(jiǎn)稱MSKCC）的Bob T. Li博士表示：“這是肺癌治療的一個(gè)重要里程碑。經(jīng)過(guò)二十年的研究之后，首個(gè)HER2靶向治療方案的批準(zhǔn)證實(shí)了HER2基因是肺癌靶向治療的重要靶點(diǎn)，并標(biāo)志著在治療NSCLC方面向前邁出了重要一步?！?/p>

截至目前，Enhertu已在全球獲批5項(xiàng)腫瘤適應(yīng)證：HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、HER2低表達(dá)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌。

適應(yīng)證擴(kuò)大的最直接體現(xiàn)就是收益擴(kuò)大。2022年，Enhertu營(yíng)收13.17億美元，同比增長(zhǎng)165%。第一三共在季報(bào)中披露，2022自然年?duì)I收1616億日元（12.38億美元），同比增長(zhǎng)超190%（2021年約合4.26億美元），阿斯利康年報(bào)顯示，2022年?duì)I收0.79億美元。2021年《自然評(píng)論·藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）發(fā)布文章預(yù)測(cè)，到2026年全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)164億美元，而Enhertu將以62億美元的銷(xiāo)售額位居第一位。

第一三共全球研發(fā)主管Ken Takeshita表示：“在DESTINY-PanTumor02研究中觀察到的具有臨床意義的反應(yīng)再次證實(shí)了我們對(duì)Enhertu治療多種HER2表達(dá)癌癥的信心。到目前為止，在多個(gè)研究隊(duì)列中觀察的結(jié)果將指導(dǎo)我們龐大的開(kāi)發(fā)計(jì)劃的下一步動(dòng)作，我們希望盡快將這種重要藥物帶給盡可能多的患者?！?/p>

不過(guò)，雖然Enhertu療效出色，但是間質(zhì)性肺疾病這一安全性問(wèn)題也需要警惕。研究顯示，臨床受試者會(huì)患上間質(zhì)性肺疾病（ILD）或肺炎，甚至死亡。因此，需要及時(shí)監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等呼吸道癥狀，對(duì)于所有 2 級(jí)或以上的 ILD/肺炎患者，應(yīng)永久停用Enhertu。且研究稱，懷孕期間接觸Enhertu可能會(huì)對(duì)胚胎造成傷害。這些可能的并發(fā)癥對(duì)Enhertu適應(yīng)證的前推、聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)，都帶來(lái)了挑戰(zhàn)。