當(dāng)?shù)貢r間2月28日，美國專利商標(biāo)局（USPTO）做出裁定：張鋒所在的博德研究所團(tuán)隊擁有在真核細(xì)胞中使用CRISPR基因編輯工具的專利。此前相關(guān)聽證會在2月4日舉行。

這個結(jié)果相當(dāng)于認(rèn)定，是張鋒團(tuán)隊第一個發(fā)明CRISPR-Cas9來編輯人類細(xì)胞并用于制造藥物，而不是2020 年諾貝爾化學(xué)獎得主Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier代表的CVC團(tuán)隊。（注：加州大學(xué)、維也納大學(xué)和Charpentier ，統(tǒng)稱“CVC”) 

無論張鋒，還是Doudna和Charpentier，都是在基因編輯領(lǐng)域作出重大貢獻(xiàn)的頂尖科學(xué)家。但在過去近10年間，他們一直在圍繞CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的專利展開曠日持久的角逐。

幾乎每一次，都是張鋒占據(jù)上風(fēng)。

張鋒 圖源：ZHANG LAB

“獎場失利”

如果要評選最具爭議的諾貝爾獎，那么2020年的諾貝爾化學(xué)獎一定榜上有名。

這年獲獎的是兩位女科學(xué)家——Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna，理由是“表彰她們在基因編輯領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)”。她們發(fā)現(xiàn)的“基因魔剪”——CRISPR基因編輯工具，徹底顛覆了人類改造基因的手段和效率，對生命科學(xué)產(chǎn)生了革命性的影響。

然而，在鋪天蓋地的“實(shí)至名歸”“當(dāng)之無愧”之外，還有一種呼聲顯得格外尖銳：“為什么沒有他？”

1982年出生的張鋒，是當(dāng)今世界最著名的華人科學(xué)家之一。34歲就成為美國麻省理工學(xué)院有史以來最年輕的教授；39歲就已經(jīng)擁有4個院士頭銜：美國人文與藝術(shù)科學(xué)院院士、美國國家科學(xué)院院士、美國國家發(fā)明家科學(xué)院院士、美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院士。

如果說前述獲獎的兩位女科學(xué)家是CRISPR工具的發(fā)現(xiàn)者，張鋒則是首次證明CRISPR基因編輯可用于真核細(xì)胞的人。

簡單捋一下時間線：

2012年8月17日，Doudna和Charpentier合作，在Science發(fā)表了一篇里程碑式的論文，解析了CRISPR-Cas9基因編輯的工作原理。

2013年2月15日，張鋒在Science發(fā)表論文，首次將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并應(yīng)用于哺乳動物和人類細(xì)胞。

張鋒的論文雖然晚了大約半年時間，但掀起的轟動毫不遜色。因?yàn)橹挥挟?dāng)基因編輯工具在哺乳動物和人類細(xì)胞中發(fā)揮作用時，才有可能用于人類的藥物開發(fā)和疾病治療。

但尷尬的是，在給基因編輯科學(xué)家頒獎這件事上，相比另外兩位女科學(xué)家的穩(wěn)如泰山，張鋒能不能獲獎則成了“玄學(xué)”。

3人曾同時獲得：2016年的唐獎生技醫(yī)藥獎、素有“小諾貝爾獎”之稱的加拿大蓋爾德納國際獎、2017年美國阿爾伯尼生物醫(yī)學(xué)獎。

而與之相對的是，兩位女科學(xué)家還曾獲2015年生命科學(xué)突破獎、2016年阿爾珀特獎、2017年日本獎、2018年卡弗里納米科學(xué)獎，2020年沃爾夫獎以及最受矚目的2020年諾貝爾獎，這些都不見張鋒的身影。

專利得意

相比評獎上的爭議，專利上的紛爭似乎更為膠著。

“獎場”失利的張鋒，在專利的“戰(zhàn)場”上似乎更為春風(fēng)得意。

有人如此比喻：如果說Doudna和Charpentier是找到寶礦的人，那么張鋒就是在這座礦山中挖到金子的那個。

CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)可以用于真核細(xì)胞（包括哺乳動物和人類細(xì)胞）的發(fā)現(xiàn)，直接推進(jìn)了這一技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。不到10年間，已經(jīng)至少有10家圍繞CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的公司成功上市，創(chuàng)業(yè)公司更是數(shù)不勝數(shù)。

這背后的商業(yè)價值不可估量——2016年在美國上市的3家基因編輯類公司（CRISPR Therapeutics，Intellia Therapeutics和Editas Medicine），到2021年市值漲幅已達(dá)10-20倍。

最初，張鋒和Doudna等人也嘗試過合作共贏。他們共同創(chuàng)立了基因編輯公司——Editas Medicine。但不久后雙方便談判破裂，Doudna單飛創(chuàng)辦了一家名為Intellia Therapeutics的公司。

CRISPR-Cas9的專利持久戰(zhàn)，自此拉開序幕。

2014年，美國專利商標(biāo)局率先批準(zhǔn)了張鋒所在的博德研究所的專利請求。但Doudna和Charpentier代表的CVC團(tuán)隊對此極為不滿。他們認(rèn)為是自己率先發(fā)現(xiàn)了CRISPR-Cas9基因編輯工具，也比對方更早申請專利。

而張鋒方面則把CRISPR-Cas9技術(shù)的專利拆分成很多個，各個擊破地進(jìn)行申請，同時借助了付費(fèi)的專利審核“快速通道”，從而率先獲得通過。

2017年，張鋒贏得了專利之爭中的關(guān)鍵性勝利。美國專利商標(biāo)局裁定已批準(zhǔn)專利不做更改。這樣最具商業(yè)價值的專利——該技術(shù)用于哺乳動物基因組的專利，仍然牢牢攥在張鋒手中。

但故事遠(yuǎn)未結(jié)束。

塵埃落定？

在2022年2月4日舉行的這場最新聽證會中，雙方的爭論聚焦在兩大核心問題上：

一、張鋒為代表的博德研究所團(tuán)隊是否以“不正當(dāng)?shù)姆绞健鲍@取了早期CRISPR-Cas9的研究信息？

二、誰發(fā)現(xiàn)了讓CRISPR-Cas9得以在真核細(xì)胞中發(fā)揮作用的關(guān)鍵向?qū)NA（gRNA）？

CVC團(tuán)隊的律師辯稱：他們2012年發(fā)表的那篇Science論文中，已經(jīng)描述了gRNA是編輯真核細(xì)胞基因組所必需的，只是比博德研究所花費(fèi)了更長的時間來證明這一點(diǎn)。

博德研究所團(tuán)隊的律師則強(qiáng)調(diào)，張鋒實(shí)驗(yàn)室要比CVC團(tuán)隊早幾個月證實(shí)CRISPR能夠編輯真核細(xì)胞基因組，“當(dāng)CVC還在‘掙扎’的時候，博德研究所已于2012年10月5日向Science投稿?！倍鳦VC“沒有一個明確而持久的想法，只懷有一份愿望。”

這種說法招致了CVC律師的反對：“這是在編造故事”。她進(jìn)一步聲稱，張鋒在真核細(xì)胞中獲得的關(guān)鍵性成功有賴于從Doudna和Charpentier論文中獲取的“秘密信息”，因?yàn)檫@篇論文的一個審稿人是張鋒的合作者。

雙方在研究的時間線上開展了一系列爭論。博德研究所的主張可以歸結(jié)為一句話：“我們第一個做到了”。而CVC則認(rèn)為“這不是發(fā)明專利的法律標(biāo)準(zhǔn)”，并且堅持博德研究所的所謂優(yōu)勢都是從自己這里偷師的。

最終，USPTO的專利審判和上訴委員會認(rèn)為，CVC團(tuán)隊未能提供令人信服的證據(jù)，來證明他們在最終成果上領(lǐng)先于博德研究所。

長達(dá) 84 頁的裁定書寫道：“因此，我們確定CVC的訴求不具有專利性?！?/p>

這一裁決對加州大學(xué)和已從其獲得技術(shù)許可的生物技術(shù)公司（包括 Intellia Therapeutics 和 CRISPR Therapeutics）而言，是一個巨大的打擊。他們現(xiàn)在必須與博德研究所進(jìn)行談判，確認(rèn)是否可以將該技術(shù)用于人類治療。

對此，Doudna表示將繼續(xù)上訴。而張鋒團(tuán)隊并沒有立即發(fā)表評論。

這場漫長的戰(zhàn)役，究竟何時塵埃落定，讓我們拭目以待。

（原標(biāo)題 擊敗諾獎得主！張鋒團(tuán)隊被判擁有CRISPR真核基因編輯專利）