2013年，“基因魔剪”CRISPR系統(tǒng)讓基因編輯領(lǐng)域掀起新的高潮。2020年，埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德納兩位CRISPR基因編輯系統(tǒng)的開發(fā)者也最終摘得當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 

毫無疑問，基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展讓外界看到了治療各種難治性遺傳疾病的曙光。近年來，全球范圍內(nèi)陸續(xù)發(fā)起來針對(duì)多種疾病的基因療法，希望證明在技術(shù)不斷發(fā)展之下，這一療法可以真正治療人類疾病。

其中，外界對(duì)美國(guó)公司Editas Medicine (NASDAQ: EDIT)的期待已久。Editas是最早成立的生物技術(shù)公司之一，Editas公司總部位于馬薩諸塞州劍橋，由基因編輯領(lǐng)域權(quán)威人物張鋒及George M. Church等人于2013年11月聯(lián)合創(chuàng)辦，并于2016年1月成為CRISPR基因編輯領(lǐng)域首家發(fā)起IPO的公司。 

張鋒

此前的2018年12月，Editas宣布FDA已批準(zhǔn)該公司EDIT-101藥物的IND（新藥臨床試驗(yàn)）申請(qǐng)。2019年7月底，Editas和眼科巨頭Allergan聯(lián)合宣布，名為Brilliance的1/2期臨床試驗(yàn)AGN-151587 (EDIT-101) 開始進(jìn)行患者注冊(cè)。

AGN-151587是一種正在開發(fā)的實(shí)驗(yàn)性藥物，用于治療Leber先天性黑蒙癥10(LCA10)，這是一種由CEP290基因突變引起的遺傳性失明。值得外界關(guān)注的是，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)是世界上第一個(gè)基于第三代基因編輯技術(shù)CRISPR的基因編輯藥物的體內(nèi)研究。 

AGN-151587 (EDIT-101)

然而，等待是漫長(zhǎng)的。歷經(jīng)2年多之后，當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月29日，Editas在第19屆視網(wǎng)膜變性國(guó)際研討會(huì)（RD2021）上終于發(fā)布了其正在研究的CRISPR基因編輯療法EDIT-101的I/II期臨床試驗(yàn)的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。

或許初步結(jié)果并未達(dá)到外界的預(yù)期，消息公布后，Editas股價(jià)大跌，當(dāng)天收盤價(jià)為42.50美元/股，下跌18.97%。實(shí)際上，這也屢見不鮮，醫(yī)藥創(chuàng)新公司的命運(yùn)和臨床試驗(yàn)中未知的風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)。

“現(xiàn)在大家都在提的基因編輯，以前我們都覺得這事兒如果能做，會(huì)多么的有意義，但是在真正的技術(shù)成熟之前，沒有人知道它能做還是不能做。”中國(guó)科學(xué)院外籍院士、北京生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)王曉東對(duì)澎湃新聞（m.xinlihui.cn）記者表示，“它能做了以后，到底能做什么事兒？還需要很多更多的科學(xué)家來接著去研發(fā)，然后在這個(gè)過程中可能還有很多的技術(shù)門檻要克服。”

6名參與者早期數(shù)據(jù)：基本安全，療效“復(fù)雜”

眼科疾病是基因療法先行試驗(yàn)的熱門領(lǐng)域。Leber氏先天性黑蒙癥（LCA）是一種遺傳性視網(wǎng)膜退行性疾病，目前已知至少有18個(gè)不同基因突變都會(huì)引起該疾病。LCA是兒童期遺傳性失明最常見的原因，全世界每10萬人中有2至3人患有這種疾病。LCA癥狀出現(xiàn)在生命的最初幾年，隨后將導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失和潛在的失明。

而最常見的LCA10是一種由CEP290基因突變引起的單原性疾病，是20%-30% LCA患者的病因。Editas公司的AGN-151587 (EDIT-101)是一種正在開發(fā)的實(shí)驗(yàn)性藥物，即用于治療LCA10。據(jù)估計(jì)，美國(guó)和歐洲有幾千名患有這種疾病的人。

目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估AGN-151587(EDIT-101)在治療LCA10患者時(shí)的安全性、耐受性和療效。在此前公布的信息中，研究團(tuán)隊(duì)招募18名患者參與這項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，入組患者包括成人和兒童(3-17歲)患者。患者可能被分為5個(gè)隊(duì)列，接受3種不同劑量的基因編輯療法。

按照計(jì)劃，患者通過視網(wǎng)膜下注射EDIT-101單次給藥。在給藥后的1年里，患者每3個(gè)月接受一次監(jiān)測(cè)，此后的兩年里，監(jiān)測(cè)頻率降低。

此次該公司披露了前6名研究參與者的初步結(jié)果。安全性方面表明，通過眼睛視網(wǎng)膜下注射進(jìn)行的治療基本上是安全的。大多數(shù)不良事件(AEs)是輕微的，主要由手術(shù)過程和視網(wǎng)膜下注射引起，同時(shí)也沒有產(chǎn)生劑量限制性毒性(DLTs)。

Editas方面稱，沒有嚴(yán)重的副作用或毒性，比如失去光感或持續(xù)炎癥。一些患者有輕微的治療相關(guān)炎癥，口服類固醇可控制。共有4人經(jīng)歷了眼睛疼痛。未檢測(cè)到Cas9特異性抗體或T細(xì)胞應(yīng)答。到目前為止，還沒有觀察到與治療相關(guān)的白內(nèi)障、水腫或視網(wǎng)膜變薄。

相比之下，療效數(shù)據(jù)更為復(fù)雜。療效評(píng)估的依據(jù)是成人低劑量隊(duì)列(n=2，6x10^11vg/ml)和成人中劑量隊(duì)列(n=3，1.1x10^12vg/ml）中共5名受試者的可用數(shù)據(jù)，這些受試者在治療后至少進(jìn)行了3個(gè)月的隨訪。Editas公司首席醫(yī)療官Lisa Michaels表示，給前兩名入組患者的最低劑量主要是為了評(píng)估安全性和潛在風(fēng)險(xiǎn)。Michaels于去年11月從拜耳加入Editas，她認(rèn)為，“他們接受的治療劑量被預(yù)測(cè)為可能帶來益處的最低劑量?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些患者進(jìn)行了兩項(xiàng)視覺功能測(cè)量和迷宮樣導(dǎo)航測(cè)試。根據(jù)公司披露的數(shù)據(jù)，2名注射最低劑量的患者在功能性視力測(cè)試中沒有顯示出有意義的改善。成人中劑量隊(duì)列中的3名患者的治療表現(xiàn)出了希望，但分別出現(xiàn)了“不確定的變化”和“可變的數(shù)據(jù)結(jié)果”。 

第一個(gè)納入成人中劑量隊(duì)列的患者是一名患有嚴(yán)重視力喪失的54歲婦女。Editas方面稱，上述三個(gè)指標(biāo)的早期變化在6個(gè)月后都持續(xù)了下來，顯示出視力、視網(wǎng)膜靈敏度的改善，以及在較低光照水平下迷宮導(dǎo)航的能力。

“現(xiàn)在我能更清楚地看到線條了。有時(shí)我能用眼睛找到地板上的東西。”Editas在數(shù)據(jù)展示中援引了患者所說的話，“雖然不是一直這樣，但我能比治療前更多地注意到地板上的物體。” 

中劑量隊(duì)列受試者2在第3個(gè)月表現(xiàn)出視網(wǎng)膜敏感度改善，但視力沒有顯著變化。而對(duì)于第三名患者，Editas在報(bào)告中說，該患者前三個(gè)月的結(jié)果還是“不確定”。這兩名患者的隨訪時(shí)間分別為5個(gè)月和3個(gè)月。

中劑量隊(duì)列中的第四名患者接受了治療，但在數(shù)據(jù)截止時(shí)至少有三個(gè)月沒有被跟蹤。Editas同時(shí)稱，高劑量組和兒童隊(duì)列的登記正在進(jìn)行中。

業(yè)內(nèi)：需要足夠多的數(shù)據(jù)積累才能夠真正看清

對(duì)于此次公布的初步結(jié)果，俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)分子和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授、該臨床試驗(yàn)的首席研究員Mark Pennesi表示，“我對(duì)這些初步結(jié)果感到鼓舞，這些結(jié)果表明，這種基因編輯治療迄今為止在該試驗(yàn)的參與者中獲得了良好的耐受性，也可能有助于改善CEP290基因突變患者的視力。能夠編輯人體內(nèi)部的基因意義重大，我希望未來能夠?yàn)槲业腖CA患者提供涉及基因編輯的新的治療選擇?！?/p>

Pennesi補(bǔ)充說，“這些令人鼓舞的結(jié)果為我們的體內(nèi)基因編輯平臺(tái)提供了概念證明，并增加了Editas對(duì)基因編輯技術(shù)在解決其他嚴(yán)重疾病方面的廣泛潛力的信心?！?nbsp;

然而，值得一提的是，盡管該臨床試驗(yàn)在中劑量組中表現(xiàn)出一定的療效，但由于患者數(shù)量少，以及后續(xù)隨訪有限，結(jié)果還難以解釋。這一局限性可能會(huì)讓外界失望，尤其是在等待2年多之后。

但Michaels表示，公司需要展示其取得的進(jìn)展。她認(rèn)為此時(shí)公布數(shù)據(jù)也是在壓力之下的一種博弈，“這個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行了這么長(zhǎng)時(shí)間，我們一直沒有和外界溝通，我認(rèn)為拿出數(shù)據(jù)是很重要的?！?/p>

實(shí)際上，盡管Editas公司是在全球首家啟動(dòng)基于第三代基因編輯技術(shù)CRISPR的基因編輯藥物體內(nèi)研究的公司，但體內(nèi)基因編輯的首個(gè)臨床數(shù)據(jù)在今年6月已率先被另一家公司公布。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6 月 26 日，諾獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna 創(chuàng)辦的 Intellia Therapeutics（NASDAQ：NTLA）和再生元（Regeneron，NASDAQ：REGN）共同發(fā)布了一項(xiàng) CRISPR 候選藥物的臨床 I 期試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)，表明它能夠?qū)Ω闻K內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行基因編輯。當(dāng)時(shí)發(fā)布的新聞稿指出，這是全球首個(gè)公布的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

同日，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果還以題為“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis ”的文章發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。

不過，無論如何，Michaels認(rèn)為，這對(duì)Editas來說都是一個(gè)“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”。這家公司自2019年Katrine Bosley卸任首席執(zhí)行官以來，領(lǐng)導(dǎo)層也經(jīng)歷了重大變化，管理團(tuán)隊(duì)幾乎均被替換。在Michaels之前的上一任首席醫(yī)療官也僅待了一年。

今年2月被Editas任命為首席執(zhí)行官的資深生物技術(shù)高管James Mullen在接受媒體采訪時(shí)曾坦言，公司的人事變動(dòng)對(duì)公司產(chǎn)生了影響，“當(dāng)你試圖做艱難的事情時(shí)，穩(wěn)定是很重要的?！?/p>

包括Editas公司在內(nèi)的很多基因療法公司都還將面臨很長(zhǎng)的路。國(guó)內(nèi)基因編輯領(lǐng)域先鋒博雅輯因（EdiGene）CTO袁鵬飛近日即對(duì)澎湃新聞（m.xinlihui.cn）記者表示，“這個(gè)領(lǐng)域相對(duì)來說還是比較新的一個(gè)領(lǐng)域，我們還是需要足夠多的數(shù)據(jù)積累才能夠真正看清?！?/p>

除了CRISPR基因編輯療法之外，其他的基因療法在最近也有壞消息傳出來。就在9月初，美國(guó)BioMarin（拜瑪林）公司宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）暫停了其AAV基因療法BMN307的phaless 1/2期臨床研究，同時(shí)該公司將暫停這項(xiàng)臨床全球1/2期研究患者的進(jìn)一步招募，直到調(diào)查完成。原因在于在給藥52周的試驗(yàn)小鼠的肝臟剖檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤。更早幾天的9月1日，日本制藥公司安斯泰來也因嚴(yán)重的不良反應(yīng)（肝毒性）暫停了基因療法AT132的臨床試驗(yàn)。

針對(duì)拜瑪林的事件，袁鵬飛表示，這并不是臨床上的問題，它是在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了問題，它用了一個(gè)我們?cè)谂R床轉(zhuǎn)化上不可能用到的超高劑量，“但它敲響了一個(gè)警鐘?！彼岬揭稽c(diǎn)，除了要積累更多的數(shù)據(jù)以外，對(duì)于目前上臨床上已經(jīng)有的應(yīng)用，“對(duì)于它的劑量控制是不是要有更多的選擇？我覺得也會(huì)非常重要。”

而對(duì)于國(guó)內(nèi)的基因療法創(chuàng)新公司而言，在這條探索的路上更為艱難。博雅輯因首席執(zhí)行官魏東此前指出，生物科技的創(chuàng)新有著一個(gè)很明顯的發(fā)展特點(diǎn)，即“群聚效應(yīng)”，“ 比方說基因編輯的轉(zhuǎn)化，群聚到了一種什么地步？世界上90%的的基因編輯轉(zhuǎn)化能力都在美國(guó)，而在這90%之中，大概有80-90%都是在波士頓?！?nbsp;

目前在基因治療的轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，魏東稱，中國(guó)的企業(yè)尚有不小的差距。“無論是從監(jiān)管還是在整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)上去看，都還有很多的因素?！痹谧?cè)性臨床試驗(yàn)方面，中國(guó)在今年才跨出了真正的第一步。

 博雅輯因(EdiGene)首席執(zhí)行官魏東博士

今年的1月18日，博雅輯因宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)批準(zhǔn)其針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細(xì)胞產(chǎn)品。博雅輯因科學(xué)創(chuàng)始人為北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授魏文勝。

9月8日，博雅輯因宣布旗下子公司廣州輯因針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的造血干細(xì)胞基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的多中心I期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)已于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）完成首例患者入組。“我們?cè)谶@上面已經(jīng)打破了0的突破，也已經(jīng)在國(guó)際上重新建立了中國(guó)怎么樣做基因編輯轉(zhuǎn)化的形象，我們希望未來會(huì)有更多的數(shù)據(jù)來表明我們?cè)趲椭嗟幕颊摺！?/p>

“基因測(cè)序讓我們對(duì)于疾病基因的原理了解得越來越多，這時(shí)候就促生了我們一定能夠找到更好的方法，從基因上來治療這個(gè)疾病?！蔽簴|對(duì)澎湃新聞（m.xinlihui.cn）記者表示，其顛覆性在于，“基因編輯帶來的療法效果是，能不能夠一次性治愈？一旦往這條路走下去，我們就完全開辟了可治療疾病的范圍。”