肺癌的第一大誘因是吸煙。但為何患者中有10%-25%為不吸煙人群？最新研究顯示，自然積累的基因突變是重要的內(nèi)因。

Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers

當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月6日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）在線發(fā)表了由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬國家癌癥研究所(NCI)癌癥流行病學(xué)和遺傳學(xué)部門的流行病學(xué)家Maria Teresa Landi博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)大型合作研究，題為《無吸煙史肺癌患者的基因組和進(jìn)化分類》（“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”）。

該研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者和非吸煙者所患肺癌背后有不同的突變模式，無吸煙史患者腫瘤大多數(shù)是由體內(nèi)自然過程引起的突變積累引起。研究還首次描述了無吸煙史患者的三種肺癌分子亞型。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這對治療不同類型肺癌有潛在意義，可能有助于精準(zhǔn)治療。

使用全基因組測序來描述腫瘤組織的基因組變化

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）最新的數(shù)據(jù)顯示：2020年，肺癌仍是全球癌癥死亡的主要原因，全球死亡人數(shù)為180萬，占癌癥死亡總數(shù)的18.0%，遠(yuǎn)超其他癌癥類型。中國在去年的肺癌死亡病例則占19%，為362萬人。

肺癌的一大誘因是吸煙，科學(xué)界圍繞吸煙患者也有過大量研究。然而一個(gè)不可忽視的事實(shí)是，大約10%-25%的肺癌發(fā)生在從不吸煙的人身上。尤其是在女性中，無吸煙史的肺癌患者（LCINS）的比例更高，而且相比吸煙肺癌患者，她們發(fā)生癌癥的年齡還更小。

接觸二手煙、無色無味的放射性氣體氡、空氣污染和石棉的細(xì)小塵埃，抑或以前患有其他肺部疾病，種種因素或在一定程度上被用于解釋無吸煙史人群的肺癌發(fā)生，但科學(xué)家仍然無法明確導(dǎo)致這些癌癥的原因。

而美國國家癌癥研究所的最新研究顯示，無吸煙史的肺癌患者體內(nèi)自然過程引起的突變積累是導(dǎo)向肺癌的重要原因。

“我們看到的是，無吸煙史患者的肺癌有不同的亞型，且具有不同的分子特征和發(fā)展過程?！盠andi博士說,“在未來，我們可能能夠基于這些亞型進(jìn)行不同的治療?！?/p>

在這項(xiàng)大型流行病學(xué)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用全基因組測序來描述腫瘤組織的基因組變化，并匹配了232名從不吸煙者(主要是歐洲裔，平均診斷年齡64.8歲，75.4%為女性）的正常組織，他們被診斷為非小細(xì)胞肺癌。這232名患者中，189名為肺腺癌、36名肺類癌和7名其他類型的肺癌。這些病人均還沒有接受癌癥治療。

值得注意的是，此前一些研究已經(jīng)描繪了肺腺癌和更罕見的肺類癌的基因組。但之前的樣本大多來自吸煙者，主要進(jìn)行了全外顯子組測序(WES)。

研究團(tuán)隊(duì)梳理了腫瘤基因組的突變特征，突變特征是與特定突變過程相關(guān)的突變模式，例如人體自然活動(dòng)(例如DNA修復(fù)缺陷、氧化應(yīng)激)或接觸致癌物造成的損害。通常來說，我們可以將突變特征看作腫瘤活動(dòng)的檔案，它會(huì)導(dǎo)致突變的積累，為癌癥的發(fā)展提供線索。

無吸煙史肺癌患者的基因組特征。

有望為非吸煙者提供個(gè)性化治療 

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，無吸煙史患者的大多數(shù)肺癌基因組具有與內(nèi)源性過程相關(guān)的突變特征，即發(fā)生在體內(nèi)的自然過程的損傷。

正如預(yù)期的那樣，由于這項(xiàng)研究僅限于無吸煙史患者，研究團(tuán)隊(duì)沒有發(fā)現(xiàn)任何先前與直接接觸煙草有關(guān)的突變特征。甚至在62名接觸二手煙的患者中也沒有發(fā)現(xiàn)這些特征。

不過，Landi博士警告稱，這項(xiàng)研究的樣本量仍然很小，且二手煙暴露程度也有很大的不確定性。“我們需要一個(gè)更大的樣本量，在真正研究吸二手煙對從不吸煙的人患肺癌的影響方面提供詳細(xì)的信息。”

三種無吸煙史患者肺癌的新亞型。

基因組分析還揭示了三種無吸煙史患者肺癌的新亞型，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)體細(xì)胞拷貝數(shù)畸變的水平給它們命名。

第一種命名為“piano”的亞型突變最少，它在吸煙者肺癌中很少見，具有體細(xì)胞UBA1突變、種系A(chǔ)R變異和干細(xì)胞樣特性，包括低突變負(fù)擔(dān)、高腫瘤內(nèi)異質(zhì)性、長端粒、頻繁的KRAS突變。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，它似乎與祖細(xì)胞的激活有關(guān)，祖細(xì)胞參與了新細(xì)胞的產(chǎn)生。這一亞型腫瘤生長非常緩慢，需要很多年，但很難治療，因?yàn)樗赡苡性S多不同的驅(qū)動(dòng)突變。

第二種命名為“mezzo-forte”亞型，它有特定的染色體改變以及生長因子受體基因EGFR的突變，EGFR在肺癌中經(jīng)常發(fā)生改變，并表現(xiàn)出更快的腫瘤生長。第三種則被命名為“forte”亞型，其表現(xiàn)為全基因組折疊，這一亞型的腫瘤也生長迅速。

盡管這項(xiàng)研究還需要在更大的患者陣列中重復(fù)，但Landi博士說，“我們開始區(qū)分可能有不同預(yù)防和治療方法的亞型，這些發(fā)現(xiàn)使我們?yōu)榉俏鼰熣咛峁﹤€(gè)性化治療又近了一步?！?/p>

例如，生長緩慢的“piano”亞型為臨床醫(yī)生提供一個(gè)機(jī)會(huì)窗口，以便及早發(fā)現(xiàn)這些腫瘤，因?yàn)檫@些腫瘤不易治療。而“mezzo-forte”和“forte”亞型只有少數(shù)主要的驅(qū)動(dòng)突變，這表明這些腫瘤可以通過單個(gè)活檢來識(shí)別，并可以從靶向治療中獲益。

“我們才剛剛開始了解這些腫瘤是如何發(fā)展的?！盠andi博士總結(jié)說，“這項(xiàng)分析表明，無吸煙史患者的肺癌存在異質(zhì)性或多樣性?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)未來還將研究不同種族背景和地理位置的人群，并對其暴露于肺癌危險(xiǎn)因素的歷史進(jìn)行很好的調(diào)查。