“壓力大、快熬成禿頭了”——這一日益普遍的感慨話題，因果關(guān)系是否真正成立？背后的機(jī)制是什么？來(lái)自哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新成果證實(shí)了他們長(zhǎng)期以來(lái)的觀察，即壓力導(dǎo)致脫發(fā)，并發(fā)現(xiàn)了日常慢性壓力損害毛囊干細(xì)胞（HFSC）的生物學(xué)機(jī)制。

“壓力廣泛存在于現(xiàn)代社會(huì)生活的方方面面，影響著我們每一個(gè)人。壓力對(duì)我們的身體產(chǎn)生很多負(fù)面影響，但這種影響的具體機(jī)制其實(shí)并不清楚?！惫鸫髮W(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)系A(chǔ)lvin&Esta Star副教授許雅捷（Ya-Chieh Hsu）在接受澎湃新聞（m.xinlihui.cn）記者專訪時(shí)表示，“皮膚和毛發(fā)是研究壓力對(duì)身體影響的一個(gè)非常好的系統(tǒng)，因?yàn)樗谏矬w的表面，觀察起來(lái)很方便，而且它們也很容易受到壓力的影響?！?/p>許雅捷等人的這項(xiàng)最新成果于3月31日在線發(fā)表于頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature），題為“Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence”。

“我們實(shí)驗(yàn)室對(duì)壓力如何影響身體組織，特別是壓力對(duì)皮膚內(nèi)不同干細(xì)胞群體的影響機(jī)制非常感興趣。”許雅捷表示，其實(shí)驗(yàn)室從 2016 年開(kāi)始這方面的研究。在哈佛大學(xué)官網(wǎng)對(duì)該研究的報(bào)道中，許雅捷提到，實(shí)驗(yàn)室對(duì)該課題的興趣在于，“在一定程度上是因?yàn)?，每個(gè)人都有一個(gè)故事可以分享，當(dāng)他們感到壓力時(shí)，他們的皮膚和頭發(fā)發(fā)生了什么?！?/p>

“但我意識(shí)到，作為一名皮膚干細(xì)胞生物學(xué)家，關(guān)于壓力是否產(chǎn)生了影響？更重要的是，如果有，機(jī)制又是什么？這些我都不能提供滿意的答案?！?/p>

值得一提的是，此前的2020年1月22日，許雅捷等人在《自然》還發(fā)表了另一項(xiàng)研究，題為“Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells”。他們揭示了壓力能激活與戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)，進(jìn)而對(duì)毛囊中的黑色素干細(xì)胞造成永久性損傷。在壓力刺激下，黑色素干細(xì)胞的增殖和分化顯著增加，導(dǎo)致黑色素細(xì)胞大量遷移，沒(méi)有剩余的干細(xì)胞替代它們，從而導(dǎo)致頭發(fā)變白。

這項(xiàng)被媒體形容為發(fā)現(xiàn)“一夜白頭”機(jī)制的研究廣受關(guān)注，并入選了當(dāng)年《自然》新聞版年度十大科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

“去年，我們發(fā)現(xiàn)了急性壓力可以通過(guò)過(guò)度激活交感神經(jīng)，導(dǎo)致皮膚內(nèi)色素干細(xì)胞的枯竭，從而引起白發(fā)的機(jī)制。在今年這項(xiàng)新的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了慢性精神壓力影響毛囊干細(xì)胞的機(jī)制?！痹S雅捷對(duì)澎湃新聞?dòng)浾邚?qiáng)調(diào)，“這跟去年的發(fā)現(xiàn)是完全不同的一種機(jī)制?！?/p>

“壓力激素”

研究團(tuán)隊(duì)在論文中提到，干細(xì)胞的調(diào)控主要是由來(lái)自組織內(nèi)的局部信號(hào)和來(lái)自組織外的系統(tǒng)因子調(diào)節(jié)的。然而，我們對(duì)于系統(tǒng)因子如何通過(guò)與多種體內(nèi)的變化相耦聯(lián)進(jìn)而調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為和組織再生的機(jī)制仍然知之甚少。

為闡明系統(tǒng)性變化與干細(xì)胞行為之間的關(guān)聯(lián)，許雅捷以毛囊干細(xì)胞為研究對(duì)象，系統(tǒng)的研究了長(zhǎng)期精神壓力影響毛囊干細(xì)胞的細(xì)胞和分子機(jī)制。

皮膚和毛發(fā)是研究壓力對(duì)身體影響的一個(gè)非常好的系統(tǒng)。毛囊是哺乳動(dòng)物中為數(shù)不多的可以在整個(gè)生命過(guò)程中經(jīng)歷多次再生的組織，并已成為科學(xué)界對(duì)哺乳動(dòng)物干細(xì)胞生物學(xué)的基本理解研究的一個(gè)范例。

毛囊在休止期（Telogen）與生長(zhǎng)期（Anagen）之間周期性地自然循環(huán)，這一過(guò)程由毛囊干細(xì)胞的休眠與激活來(lái)推動(dòng)。在生長(zhǎng)期，毛囊干細(xì)胞被激活來(lái)再生毛囊和頭發(fā)，頭發(fā)每天都長(zhǎng)得更長(zhǎng)；而在休止期，干細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，毛發(fā)更容易脫落。

如果毛發(fā)脫落，而干細(xì)胞保持靜止?fàn)顟B(tài)不再生新的組織，則就會(huì)發(fā)生脫發(fā)。

此前也有一些研發(fā)發(fā)現(xiàn)，慢性壓力與人類脫發(fā)具有一定的相關(guān)性。何為壓力？腎上腺會(huì)分泌一種主要的應(yīng)激激素，人體中類似的激素是皮質(zhì)醇（Cortisol），在小鼠等嚙齒類動(dòng)物中是皮質(zhì)酮（Corticosterone），在長(zhǎng)期壓力下這些激素會(huì)上調(diào)，通常被稱為“壓力激素”。

論文中提到，先前在小鼠中的研究表明，當(dāng)對(duì)小鼠局部施用倍他米松這種糖皮質(zhì)激素受體抑制劑的時(shí)候，可以抑制毛囊干細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)期，而過(guò)表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體則可以促進(jìn)小鼠毛發(fā)發(fā)育不全。相反，當(dāng)對(duì)兔子等動(dòng)物進(jìn)行腎上腺切除術(shù)（ADX）后，也就是消除了體內(nèi)的皮質(zhì)酮來(lái)源，則大大加速了毛發(fā)的生長(zhǎng)。該結(jié)果說(shuō)明，皮質(zhì)酮可能對(duì)于毛囊干細(xì)胞的激活和毛發(fā)生長(zhǎng)具有一定的調(diào)節(jié)作用。

然而，盡管有上述這些觀察，皮質(zhì)酮調(diào)節(jié)組織再生的細(xì)胞和分子機(jī)制在很大程度上仍未被探索。

“壓力對(duì)人體有著非常廣泛的影響，也跟很多身體的疾病相關(guān)聯(lián)。目前學(xué)界，包括我們的研究，已經(jīng)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到壓力對(duì)身體的影響不僅僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)，而且還廣泛影響身體其它的系統(tǒng)，包括免疫系統(tǒng)，皮膚系統(tǒng)等?！痹S雅捷對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，然而，?duì)于壓力影響我們身體的具體機(jī)制仍然有很多的未知，“我們新的研究從一個(gè)新的角度去揭示了慢性壓力對(duì)組織再生的影響機(jī)制?！?/p>

毛囊生長(zhǎng)期與休止期

為了研究皮質(zhì)醇等壓力激素對(duì)毛發(fā)周期的影響，研究團(tuán)隊(duì)研究了慢性應(yīng)激小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，毛囊干細(xì)胞在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都處于靜止?fàn)顟B(tài)，也就是小鼠毛囊的休止期會(huì)延長(zhǎng)，導(dǎo)致新毛發(fā)遲遲不長(zhǎng)。

切除腎上腺會(huì)激活毛囊干細(xì)胞。

他們還對(duì)野生型的小鼠在毛囊休止期階段進(jìn)行了腎上腺切除術(shù)。小鼠進(jìn)行腎上腺切除術(shù)后，皮質(zhì)醇降低到幾乎檢測(cè)不出來(lái)，無(wú)論雌性小鼠還是雄性小鼠毛囊的休止期都顯著變短，會(huì)很快進(jìn)入下一輪生長(zhǎng)期，毛囊干細(xì)胞被提前激活。

腎上腺分泌的皮質(zhì)酮調(diào)節(jié)小鼠毛囊干細(xì)胞的靜止。

值得一提的是，在野生型小鼠中，正常情況下，毛囊的再生速度也會(huì)隨著時(shí)間的推移而減慢。也就是說(shuō)，隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)周期中的休止期是逐漸變長(zhǎng)的。

但是研究團(tuán)隊(duì)此次發(fā)現(xiàn)，在腎上腺切除的小鼠中，也就是排除了壓力激素后，毛囊生長(zhǎng)周期中的休止期長(zhǎng)度變得很短，只有2周左右。即使已經(jīng)老了，小鼠仍然不斷進(jìn)入毛囊再生的生長(zhǎng)階段。

另外，他們還發(fā)現(xiàn)，腎上腺切除的小鼠毛囊的形狀、毛發(fā)種類均正常，同時(shí)也并沒(méi)有出現(xiàn)毛發(fā)過(guò)度生長(zhǎng)的情況。研究分析稱，腎上腺中可能會(huì)分泌一些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子影響毛囊干細(xì)胞的休止期。

“在這項(xiàng)工作中，我們發(fā)現(xiàn)壓力實(shí)際上延緩了干細(xì)胞的激活，并從根本上改變了毛囊干細(xì)胞再生組織的頻率?！痹S雅捷表示，“這一結(jié)果表明，應(yīng)激激素的升高確實(shí)對(duì)毛囊干細(xì)胞有負(fù)面影響?！?/p>

探索促進(jìn)毛發(fā)再生的新方法

在建立應(yīng)激激素和毛囊干細(xì)胞活性之間的聯(lián)系之后，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找聯(lián)系背后的生物學(xué)機(jī)制。

“我們首先探究壓力激素是否直接調(diào)節(jié)了干細(xì)胞，并通過(guò)敲除毛囊干細(xì)胞中的皮質(zhì)酮受體來(lái)進(jìn)行檢查，但結(jié)果證明這是錯(cuò)誤的。相反，我們發(fā)現(xiàn)壓力激素實(shí)際上作用于毛囊下的一簇真皮細(xì)胞，即所謂的真皮乳頭，”該項(xiàng)研究的第一作者Sekyu Choi說(shuō)。

真皮乳頭被認(rèn)為是激活毛囊干細(xì)胞的關(guān)鍵，但此前的研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)當(dāng)應(yīng)激激素水平發(fā)生改變時(shí)，真皮乳頭分泌的因子有任何改變。在這次研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激激素阻止了真皮乳頭細(xì)胞分泌Gas6（Growth arrest specific 6），研究人員發(fā)現(xiàn)這種分子可以激活毛囊干細(xì)胞。

Gas6編碼的是γ-羧谷氨酸的分泌蛋白。在腎上腺切術(shù)小鼠中使用皮質(zhì)酮后，Gas6會(huì)返回至基線水平?！霸谧匀缓蛪毫l件下，添加Gas6足以激活處于靜息期的毛囊干細(xì)胞，并促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)?！盋hoi說(shuō)，“在未來(lái)，Gas6通路可能被開(kāi)發(fā)用于激活干細(xì)胞以促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)。探索其他與壓力相關(guān)的組織變化是否與壓力激素對(duì)調(diào)節(jié)Gas6的影響有關(guān)也將是非常有趣的。”

Gas6過(guò)表達(dá)抵消了皮質(zhì)酮的抑制作用。

當(dāng)然，需要提醒的是，這些在小鼠身上的初步發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)一步研究，才能安全地應(yīng)用于人類。《自然》同期在線發(fā)表的一篇新聞與觀點(diǎn)文章中寫(xiě)道，“這項(xiàng)令人激動(dòng)的研究成果為開(kāi)發(fā)長(zhǎng)期壓力導(dǎo)致的脫發(fā)的治療手段奠定了基礎(chǔ)?！钡撐恼乱仓赋?，在研究結(jié)果轉(zhuǎn)化用于人類前還很多問(wèn)題要解答。比如，嚙齒動(dòng)物的皮質(zhì)酮被認(rèn)為對(duì)應(yīng)人類的皮質(zhì)醇，但我們并不清楚人體內(nèi)的皮質(zhì)醇是否也能產(chǎn)生這里觀察到的作用。此外，小鼠和人類的毛發(fā)生長(zhǎng)期不太一樣，這或許會(huì)影響對(duì)應(yīng)激性毛發(fā)干細(xì)胞抑制進(jìn)行逆轉(zhuǎn)的有效性。

許雅捷對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，“人體和小鼠的壓力激素非常類似，都是糖皮質(zhì)激素。不同的是小鼠的壓力激素主要是皮質(zhì)脂酮，而人的主要是皮質(zhì)醇。然而，這兩種激素的細(xì)胞受體是相同的，說(shuō)明這種影響機(jī)制在小鼠和人體中是非常類似的?！?/p>

她強(qiáng)調(diào)，“我們未來(lái)也會(huì)在人體中去驗(yàn)證這種機(jī)制?！?/p>

許雅捷表示，“基于我們這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，未來(lái)我們將著手在人體中驗(yàn)證這種機(jī)制，并且探索研發(fā)新的辦法和藥物去控制這條通路的活動(dòng)，探索促進(jìn)毛發(fā)再生的新方法?！?/p>

值得注意的是，除了Gas6通路在促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)方面的潛在應(yīng)用，這項(xiàng)研究的結(jié)果或?qū)Ω杉?xì)胞生物學(xué)有更廣泛的意義?！爱?dāng)尋找控制干細(xì)胞行為的因素時(shí)，通常我們會(huì)觀察局部的皮膚。雖然存在重要的局部因素，但我們的研究結(jié)果表明，毛囊干細(xì)胞活動(dòng)的主要開(kāi)關(guān)實(shí)際上遠(yuǎn)在腎上腺，它通過(guò)改變干細(xì)胞激活所需的閾值起作用?！?/p>

“你可以系統(tǒng)地控制不同器官中發(fā)揮真正重要作用的干細(xì)胞行為，我們正在了解越來(lái)越多這種‘跨器官相互作用’的例子。”許雅捷提到，“我們的發(fā)現(xiàn)不斷提醒我們，為了理解皮膚中的干細(xì)胞，我們常常需要超越皮膚來(lái)思考?！?/p>

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03417-2