原創(chuàng) 萬物 把科學(xué)帶回家

撰文 七君

瘋牛病病牛

關(guān)于上世紀(jì)80-90年代在英國流行的瘋牛病，大家應(yīng)該不會陌生。瘋牛病最早是在1986年在英國發(fā)現(xiàn)的。為了遏制瘋牛病，英國屠宰了超過4百萬頭牛，而177人因?yàn)槌粤瞬∨Ｈ舛忌献儺愋涂?雅二氏病，大腦海綿化失去功能，最終不幸離世。

一般認(rèn)為，瘋牛病是折疊發(fā)生錯誤的朊蛋白導(dǎo)致的。

錯誤折疊的朊蛋白會變成朊毒體，朊毒體具有傳染性。

朊蛋白(PRNP)是大腦中的重要蛋白質(zhì)，它對記憶有重要作用。但是，如果朊蛋白發(fā)生折疊錯誤，那就會變成甲醛、紫外線、煮沸均無可奈何，且具有傳染性的致命殺手朊毒體。從20世紀(jì)70年代開始，英國養(yǎng)牛業(yè)有給牛只喂食用牛羊骨肉粉制成的飼料的習(xí)慣，從而引起瘋牛病爆炸式的傳播。

用于給牲畜增加氨基酸攝入的肉骨粉主要用牛羊等家畜的骨頭和皮毛制作，目前大部分國家不準(zhǔn)將其用于飼養(yǎng)反芻動物。圖片來源：wikipedia

美國生化學(xué)家史坦利·布魯希納（Stanley B. Prusiner）因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了朊毒體和英國瘋牛病傳播之間的關(guān)系而獲得了1997年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。但是有一個問題始終沒有得到解答：什么導(dǎo)致了牛體內(nèi)出現(xiàn)了錯誤折疊的朊蛋白呢？

一位農(nóng)民在瘋牛病爆發(fā)的當(dāng)口提出了自己的一套理論，并且在20年里自費(fèi)做了大量研究。他對第一個錯誤折疊的朊蛋白的解釋在英國境內(nèi)外引起了巨大的反響，以至于英國政府和歐盟委員會不得不他的理論進(jìn)行了嚴(yán)肅的探討，其中的關(guān)于錳元素的假說得到了認(rèn)可。

今天，我們就來回顧這個單槍匹馬挑戰(zhàn)權(quán)威的英國農(nóng)民的故事。

1982年，英國通過了一項(xiàng)法令，該法令要求農(nóng)戶必須為牛只使用一種名叫 Phosmet 的有機(jī)磷殺蟲劑，用于驅(qū)趕牛蠅（Hypoderma lineatum）。由于牛蠅在幼蟲時期喜歡在牛脊柱椎管附近的脂肪里做窩，英國政府要求把 Phosmet 打到牛頸部的脊柱里。

這個殺蟲劑原本是納粹在二戰(zhàn)時期研發(fā)的一種化學(xué)武器，但是在戰(zhàn)后卻被英國帝國化學(xué)工業(yè)集團(tuán)（ICI）后來拆分出來的制造商捷利康（Zeneca）當(dāng)成了農(nóng)藥售賣。

1984年的一天，Phosmet 和瘋牛病產(chǎn)生了交集。

Mark Purdey

那天，英國農(nóng)業(yè)、漁業(yè)和糧食部（MAFF）的一位官員來到英國薩默塞特郡的農(nóng)民 Mark Purdey 的農(nóng)場，要求他用 Phosmet 殺蟲劑對牛只進(jìn)行處理。

Purdey 卻拒絕服從這項(xiàng)法令。因?yàn)樗牟环模?984年英國農(nóng)業(yè)、漁業(yè)和糧食部把他告上了英國最高法院。不過最高法院最終判決，Phosmet 并不是疫苗也非血清，不能當(dāng)作療法來強(qiáng)制推行，因此 Mark Purdey 不必為自己的牛只使用 Phosmet。

這項(xiàng)裁決在英國引起了軒然大波，BBC、《衛(wèi)報(bào)》等媒體紛紛對 Purdey 進(jìn)行了采訪，他在英國成了家喻戶曉的人物。

接下來的幾年，英國出現(xiàn)了越來越多的瘋牛病病例。英國政府采納了布魯希納的朊蛋白研究結(jié)果，并在1988年禁止用反芻動物的蛋白喂養(yǎng)反芻動物，也就是把肉骨粉禁了。在一系列措施出臺后，英國的瘋牛病病牛數(shù)量從1992年的36682頭下降至2002年的1044頭。

英國瘋牛病數(shù)量的變化，英國政府在1988年禁止用反芻動物的蛋白喂養(yǎng)反芻動物，在1989和1995年要求屠宰場去除高危組織（如牛腦和脊髓），1996年禁止30個月以上的牛當(dāng)作肉牛。 圖片來源：（DOI）10.1136/bmj.322.7290.841

但是 Purdey 卻不相信政府的說辭，他不認(rèn)為瘋牛病僅靠肉骨粉就能解釋。他開始從大英圖書館借閱學(xué)術(shù)論文自學(xué)化學(xué)和生物學(xué)。他想要搞清楚，以 Phosmet 為代表的有機(jī)磷農(nóng)藥是否和瘋牛病有關(guān)。

有機(jī)磷化合物中有不少物質(zhì)是受到管制的大規(guī)模殺傷性生化武器，比如塔崩、梭曼、沙林、VX。而毒性更弱的溴酚磷酯、敵敵畏等有機(jī)磷農(nóng)藥在全世界許多國家都曾被用于牛只寄生蟲的控制。

有機(jī)磷農(nóng)藥也曾被用于去除兒童頭上的頭虱，狗項(xiàng)圈里有時也含有有機(jī)磷農(nóng)藥用于驅(qū)蟲。

但是后來，研究者發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷化合物可能會導(dǎo)致波斯灣戰(zhàn)爭癥候群（Gulf War Syndrome）——參與了波斯灣戰(zhàn)爭的老兵由于暴露在有機(jī)磷神經(jīng)毒氣中而出現(xiàn)了認(rèn)知衰退等癥狀。某些有機(jī)磷農(nóng)藥會導(dǎo)致名為有機(jī)磷中毒后遲發(fā)性周圍神經(jīng)病(OPIDP)的感覺運(yùn)動神經(jīng)元軸突病變。因此人們對有機(jī)磷農(nóng)藥的態(tài)度開始變得謹(jǐn)慎起來。

波斯灣戰(zhàn)爭中的美軍 圖片來源：wikimedia

Purdey 發(fā)現(xiàn)，Phosmet 含有鄰苯二甲酰亞胺，這個成分和沙利度胺，也就是臭名昭著的反應(yīng)停的主要成分很像。反應(yīng)停在20世紀(jì)60年代是一種防孕吐藥，造成了大量出生缺陷的嬰兒。

反應(yīng)停導(dǎo)致的嬰兒腳趾畸形 圖片來源：otisarchives3

他還搜集了一些相關(guān)性的證據(jù)。比如，英國在通過了 Phosmet 法令后開始出現(xiàn)瘋牛病病例；與英國隔海相望的法國的布列塔尼地區(qū)也強(qiáng)制使用 phosmet，而法國最早的28例瘋牛病也是在那里出現(xiàn)的。

Purdey 還從一篇于1971年發(fā)表在 Nature 上的論文中發(fā)現(xiàn)了有機(jī)磷農(nóng)藥致病的可能分子原理。在這項(xiàng)研究中， I. H. Pattison 和同事發(fā)現(xiàn)銅螯合劑 cuprizone 會導(dǎo)致動物出現(xiàn)海綿狀腦病(SE)，不過這種病沒有傳染性。

被朊毒體感染的腦組織產(chǎn)生了海綿狀空洞 圖片來源：wikipedia

2000年，Purdey 還發(fā)現(xiàn)，斯洛伐克上塔特拉山的一家鐵錳化工廠附近有集中的克-雅氏病病例，美國科羅拉多州等錳含量高的地區(qū)也有類似的情況。克-雅氏病類似瘋牛病，是一種傳染人的海綿狀腦病。Purdey 想到，除了有機(jī)磷農(nóng)藥，瘋牛病會不會還和錳有關(guān)呢？

Purdey 的唐吉柯德式的私人研究看起來像是民科，不過卻引起了劍橋大學(xué)化學(xué)家 David Brown 的興趣。

Brown 發(fā)現(xiàn)，錳會替代大腦朊蛋白中的銅元素，把正常朊蛋白變成無法被蛋白酶分解的朊蛋白異形體，也就是朊毒體。他還發(fā)現(xiàn)，和瘋牛病有關(guān)的朊蛋白可以和飼料中的錳結(jié)合，成為致病性的朊毒體，而克-雅氏病患者大腦中的錳含量是正常人的10倍。

這些發(fā)現(xiàn)后來也成了 Brown 的代表性研究，而因?yàn)檫@些研究，2004年 Brown 進(jìn)入了英國政府委任的瘋牛病調(diào)查組織——英國海綿狀腦病咨詢委員會（SEAC）。

在 Brown 的研究的啟發(fā)下，Purdey 愈發(fā)確信瘋牛病并不只有肉骨粉飼料這么簡單。他也繼續(xù)著他的研究，并且發(fā)表了一些論文。

雖然他的論文發(fā)表在名不見經(jīng)傳的小期刊上，沒有得到主流科學(xué)界的重視，但他的堅(jiān)毅卻博得了一些政界和文化界人士的好感。

2001年BBC對 Mark Purdey 的報(bào)道

英國桂冠詩人泰德·休斯 (Ted Hughes) 、前國防大臣 Lord King of Bridgwater皆把他視為不具權(quán)威的英雄。Lord King 甚至稱贊 Purdey 的研究是“經(jīng)典的科學(xué)探究?！盠ord King 在1993年4月提醒英國農(nóng)業(yè)、漁業(yè)和糧食部注意 Purdey 做的調(diào)查。在2001年3月BBC的報(bào)道后，威爾士親王查爾斯接見了 Purdey。

另一方面，由于 Purdey 的反有機(jī)磷運(yùn)動，民間對有機(jī)磷農(nóng)藥的質(zhì)疑聲也越來越大。1993年，Phosmet 法令被廢止。后來捷利康把 Phosmet 的相關(guān)專利賣給了美國亞利桑那州的一個名不見經(jīng)傳的公司 Gowans。

而為了回應(yīng)大眾的質(zhì)疑，英國非政府機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)研究委員會（the Medical Research Council）在1995年測試了 Purdey 提出的有機(jī)磷農(nóng)藥理論。不過，實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不支持他的假說。

與此同時，英國政府也開始著手調(diào)查第一頭病牛究竟是怎么染上瘋牛病的。這個問題和 Purdey 一直以來的訴求不謀而合。

在1998-2000年間，英國政府委任英國法官范理申勛爵（Lord Phillips of Worth Matravers）主持了瘋牛病成因調(diào)查 The BSE Inquiry，調(diào)查委員會由6名專家組成，領(lǐng)頭的是劍橋大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家 Gabriel Horn。

該調(diào)查采納了 Purdey 搜集的一些證據(jù)，但并沒有完全采信他的理論。該調(diào)查指出，有機(jī)磷農(nóng)藥可使動物更易感染瘋牛病，但并非瘋牛病的起源。但關(guān)于瘋牛病的起源，他們的結(jié)論是，第一頭病牛是在吃了患有羊搔癢癥（一種類似于瘋牛病的羊傳染性海綿狀腦病）的羊肉飼料后患上的瘋牛病。

患有羊瘙癢癥的羊，羊瘙癢癥是一種傳染性的海綿狀腦病。圖片來源：University of Edinburgh

不過，后來英國政府自己的研究卻推翻了這個結(jié)論。實(shí)際上，英國政府曾經(jīng)做了一個10年的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容就是用被羊搔癢癥污染的肉骨粉飼養(yǎng)牛只，看看是否會出現(xiàn)瘋牛病。奇怪的是，這個實(shí)驗(yàn)里并沒有任何瘋牛病病例。

因?yàn)闅W盟也是瘋牛病的受害者，1998年1月，歐盟組建了委員會 the Scientific Steering Committee (SSC)，專門調(diào)查研究有機(jī)磷農(nóng)藥以及錳的過量是否和瘋牛病有關(guān)。

關(guān)于有機(jī)磷農(nóng)藥是否是瘋牛病的致病源，該委員會的結(jié)論是否定的。

1997年2月，歐洲議會議長和英國 The BSE Inquiry 委員會會談。圖片來源：the European Parliament

歐盟在2001年發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告（OPINION ON: HYPOTHESES ON THE ORIGIN AND TRANSMISSION OF BSE）指出，Purdey 無法解釋，在有很長的有機(jī)磷農(nóng)藥使用歷史的日本，為何瘋牛病直到2001年才出現(xiàn)。

Purdey 也無法解釋，在英國之外，為什么那些同樣用有機(jī)磷農(nóng)藥給羊除蟲的國家卻沒有發(fā)現(xiàn)羊搔癢癥。簡而言之，該委員會認(rèn)為，Purdey 的理論并不滿足病理學(xué)中的重要準(zhǔn)則——科赫法則，即有病的地方有病原體，但健康的地方?jīng)]有病原體，因此不予采信。

但是該委員會同時承認(rèn)，Purdey 對錳和朊蛋白異常折疊的生化過程的理論有一定可信度，飲食中礦物質(zhì)的不平衡有可能讓動物更容易患上瘋牛病。

時至今日，瘋牛病的病因依然不明。

圖片來源：www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/bovine-spongiform-encephalopathy-bse-questions-and-answers

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在官網(wǎng)上介紹，強(qiáng)有力的證據(jù)表明，用來自病牛或其他動物的肉骨粉制作的飼料加重了瘋牛病的傳播，但是瘋牛病的病原體是未知的。世界衛(wèi)生組織（WHO）對瘋牛病的說明也是類似的：瘋牛病病原體的本質(zhì)尚有爭議。

2006年，Purdey 死于腦腫瘤。他一生的戰(zhàn)斗是孤獨(dú)的，并為此付出了沉痛的代價。在大膽發(fā)聲反抗有機(jī)磷農(nóng)藥后，他的房子莫名其妙地?zé)耍救艘苍獾搅藰寭?。在高等法院里為其辯護(hù)的律師則因?yàn)槠囀Э囟劳觯墨F醫(yī)也被人謀殺。

關(guān)于自己的不幸，在 BBC 的采訪中 Purdey 卻這樣回應(yīng)：“社會需要極端的人，極端的人才會打破沙鍋問到底?！?/p>

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問：西游記里說牛魔王“吃人為生”，為什么牛魔王沒有得瘋牛?。?/p>

答：因?yàn)槿瞬皇欠雌c動物。

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原標(biāo)題：《你還在相信牛吃牛導(dǎo)致瘋牛?。科鋵?shí)沒人知道第一頭瘋牛是怎么來的》

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